Сиквенс-специфичность димерных бисбензимидазолов к АТ-последовательностям ДНК различного нуклеотидного состава, определенная с помощью футпринтинга

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Сайт-специфичность связывания с ДНК трех серий узкобороздочных лигандов – димерных бисбензимидазолов DB2(n), DB2P(n) и DB2Py(n) – впервые определена методом футпринтинга с ДНКазой I. Соединения состоят из двух бисбензимидазольных блоков, соединенных между собой олигометиленовыми линкерами различной длины (n). У DB2(n) и DB2P(n) общий мономер MB2 представляет собой аналог Hoechst 33342, в котором удалено гидрофобное этоксифенильное ядро и на его место введена гидрофильная аминометиленовая группа. В состав структуры молекул серии DB2Py(n) входят два бензимидазольных кольца и одна пирролкарбоксамидная группа, являющаяся структурной единицей антибиотика нетропсина, специфичного к АТ-последовательностям ДНК. Показано, что все исследуемые соединения имеют специфичность в отношении АТ-пар нуклеотидов ДНК. Димерные бисбензимидазолы серии DB2P(n) и DB2(n) обладают повышенным сродством к последовательностям (AATT)3 и ТТТТ. Для DB2Py(n) определена высокая специфичность к АТ-богатым последовательностям и склонность первоочередно связываться с TTTT-мотивом. Все исследованные соединения не взаимодействуют с последовательностями, содержащими менее четырех AT-пар оснований. Результаты демонстрируют потенциал этих соединений как инструментов для воздействия на определенные последовательности ДНК, что открывает перспективы их применению в молекулярной биологии и разработке лекарственных препаратов.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. С. Набережнов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН; “НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина” Минздрава России

Email: susovaolga@gmail.com
Россия, 119991 Москва, ул. Вавилова, 32; 115522 Москва, Каширское шоссе, 24

А. Ф. Арутюнян

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: susovaolga@gmail.com
Россия, 119991 Москва, ул. Вавилова, 32

А. Д. Бениаминов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: susovaolga@gmail.com
Россия, 119991 Москва, ул. Вавилова, 32

Н. М. Смирнов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: susovaolga@gmail.com
Россия, 119991 Москва, ул. Вавилова, 32

Д. Н. Калюжный

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: susovaolga@gmail.com
Россия, 119991 Москва, ул. Вавилова, 32

А. Л. Жузе

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

Email: susovaolga@gmail.com
Россия, 119991 Москва, ул. Вавилова, 32

О. Ю. Сусова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН; “НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина” Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: susovaolga@gmail.com
Россия, 119991 Москва, ул. Вавилова, 32; 115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Список литературы

  1. Wu K., Peng X., Chen M., Li Y., Tang G., Peng J., Peng Y., Cao X. // Chem. Biol. Drug. Des. 2022. V. 99. P. 736–757. https://doi.org/10.1111/cbdd.14022
  2. Tyagi Y.K., Jali G., Singh R. // Med. Chem. 2022. V. 22. P. 3280–3290. https://doi.org/10.2174/1871520622666220429134818
  3. Alniss H.Y., Al-Jubeh H.M., Msallam Y.A., Siddiqui R., Makhlouf Z., Ravi A., Hamdy R., Soliman S.S.M., Khan N.A. // Eur. J. Med. Chem. 2024. V. 271. P. 116440. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116440
  4. Pan T., He X., Chen B., Chen H., Geng G., Luo H., Zhang H., Bai C. // Eur. J. Med. Chem. 2015. V. 5. P. 500–513. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.03.050
  5. Phan N.K., Huynh T.K., Nguyen H.P., Le Q.T., Nguyen T.C., Ngo K.K., Nguyen T.H., Ton K.A., Thai K.M., Hoang T.K. // ACS Omega. 2023. V. 28. P. 28733–28748. https://doi.org/10.1021/acsomega.3c03530
  6. Teng M.K., Usman N., Frederick C.A., Wang A.H. // Nucleic Acids Res. 1988. V. 25. P. 2671–2690. https://doi.org/10.1093/nar/16.6.2671
  7. Breusegem S.Y., Clegg R.M., Loontiens F.G. // J. Mol. Biol. 2002. V. 1. P. 1049–1061. https://doi.org/10.1006/jmbi.2001.5301
  8. Bazhulina N.P., Nikitin A.M., Rodin S.A., Surovaya A.N., Kravatsky Y.V., Pismensky V.F., Archipova V.S., Martin R., Gursky G.V. // J. Biomol. Struct. Dyn. 2009. V. 26. P. 701–718. https://doi.org/10.1080/07391102.2009.10507283
  9. Streltsov S.A., Gromyko A.V., Oleinikov V.A., Zhuze A.L. // J. Biomol. Struct. Dyn. 2006. V. 24. P. 285–302. https://doi.org/10.1080/07391102.2006.10507121
  10. Ivanov A.A., Salianov V.I., Strel’tsov S.A., Cherepanova N.A., Gromova E.S., Zhuze A.L. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2011. V. 37. P. 530–541. https://doi.org/10.1134/s1068162011040054
  11. Ivanov A.A., Koval V.S., Susova O.Y., Salyanov V.I., Oleinikov V.A., Stomakhin A.A., Shalginskikh N.A., Kvasha M.A., Kirsanova O.V., Gromova E.S., Zhuze A.L. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015. V. 1. P. 2634–2638. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.04.087
  12. Neidle S. // Nat. Prod. Rep. 2001. V. 18. P. 291–309. https://doi.org/10.1039/a705982e
  13. Susova O.Y., Karshieva S.S., Kostyukov A.A., Moiseeva N.I., Zaytseva E.A., Kalabina K.V., Zusinaite E., Gildemann K., Smirnov N.M., Arutyunyan A.F., Zhuze A.L. // Act. Nat. 2024. V. 16. P. 86–100. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27327
  14. Naberezhnov D.S., Kirsanov K.I., Glazunov V.Y., Belitskiy G.A., Yakubovskaya M.G. // Russ. Fundam. Res. 2015. V. 2. P. 5599–5604.
  15. Caneva R., De Simoni A., Mayol L., Rossetti L., Savino M. // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 7. P. 93–97. https://doi.org/10.1016/s0167-4781(97)00091-2
  16. Isagulieva A.K., Kaluzhny D.N., Beniaminov A.D., Soshnikova N.V., Shtil A.A. // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. P. 8871. https://doi.org/10.3390/ijms23168871

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структурные формулы изучаемых узкобороздочных лигандов.

Скачать (840KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Профили расщепления ДНКазой I флуоресцентно-меченых ПЦР-фрагментов d150T в присутствии мономерных и димерных бисбензимидазолов. 0 – исходный 150-звенный ПЦР фрагмент; К – расщепление ДНКазой I в отсутствие узкобороздочных лигандов; T – химическое расщепление по тиминам; HT – расщепление в присутствии HT, MB2 – расщепление в присутствии MB2, DB2(6) – расщепление в присутствии DB2(6), DB2P(1) – расщепление в присутствии DB2P(1).

Скачать (758KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Профили расщепления ДНКазой I флуоресцентно-меченых ПЦР-фрагментов d150T в присутствии соединений серии DB2P(n). 1 (K) – исходный 150-звенный ПЦР фрагмент; 2 (T) – химическое расщепление по тиминам; 3 (0) – расщепление ДНКазой I в отсутствие узкобороздочных лигандов; 4–10 – расщепление в присутствии DB2P(1), взятого в концентрациях 0.3, 0.6, 1.25, 2.5, 5, 10 и 20 мкМ соответственно; 11 – расщепление в присутствии 5 мкМ DB2P(2); 12 – расщепление в присутствии 5 мкМ DB2P(3); 13 – расщепление в присутствии 5 мкМ DB2P(4).

Скачать (675KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Профили расщепления ДНКазой I флуоресцентно-меченых ПЦР-фрагментов d150T в присутствии соединений серии DB2(n). 1 (K) – исходный 150-звенный ПЦР фрагмент; 2 (T) – химическое расщепление по тиминам; 3 (0) – расщепление ДНКазой I в отсутствие узкобороздочных лигандов; 4–10 – расщепление в присутствии DB2(6), взятого в концентрациях 0.3, 0.6, 1.25, 2.5, 5, 10 и 20 мкМ соответственно; 11 – расщепление в присутствии 5 мкМ DB2(9); 12 – расщепление в присутствии 5 мкМ DB2(10); 13 – расщепление в присутствии 5 мкМ DB2(11).

Скачать (745KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Профили расщепления ДНКазой I TAMRA-меченых ПЦР-фрагментов d84AT в присутствии DB2P(1). 1 – исходный 84-звенный ПЦР фрагмент; 2 – химическое расщепление по тиминам; 3 – расщепление ДНКазой I в отсутствие DB2P(1); 4–10 – расщепление в присутствии DB2P(1), взятого в концентрациях 0.3, 0.5, 1, 2, 4, 6 и 8 мкМ соответственно.

Скачать (775KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Профили расщепления ДНКазой I FAM-меченых ПЦР-фрагментов d87KNS в присутствии соединения DB2P(1). 1 – исходный 84-звенный ПЦР фрагмент; 2, 3 – химическое расщепление по аденинам и гуанинам в присутствии муравьиной кислоты; 4 – расщепление ДНКазой I в отсутствие узкобороздочных лигандов; 5–9 – расщепление в присутствии DB2P(1), взятого в концентрациях 0.06, 0.3, 1.6, 8 и 40 мкМ соответственно.

Скачать (918KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Селективность соединений DB2Py(4) и DB2Py(5) к нуклеотидной последовательности.

Скачать (720KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025