Multisystem involvement associated with AL-amyloidosis: A clinical case

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

            Амилоидоз представляет собой группу заболеваний, объединенных общим патофизиологическим механизмом – накоплением в органах и тканях фибриллярного гликопротеида амилоида, что определяет системность заболевания [1]. Согласно консенсусному документу [1], диагностика амилоидной кардиомиопатии (АКМП) основывается на наличии у пациента клиники хронической сердечной недостаточности (ХСН) и гипертрофии миокарда ³ 12 мм, в сочетании с дополнительными признаками: диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка, артериальная гипотония и другими.

            В литературе описаны «красные флаги» амилоидоза [2, 3], использование которых в клинической практике позволяет выделить пациентов с подозрением АКМП:

·       Гипертрофия миокарда желудочков

·       Сниженные объемные характеристики полостей желудочков

·       Утолщение клапанного аппарата

·       Наличие гиперэхогенных включений в структуре миокарда

·       Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ)

            Золотым стандартом для диагностики АКМП является МРТ сердца с гадолинием, позволяющая дифференцировать гипертрофию миокарда ЛЖ при АКМП от других форм ввиду наличия позднего диффузного контрастирования миокарда [3].

            Заболевание является редким. По данным Kelty R Baker (2022) ежегодно регистрируется от 5,21 до 12,8 случаев на миллион пациенто-лет [4]. Однако, результаты проспективного мультцентрового исследования, AC-TIV, проведенного в Италии, могут говорить об обратном. Так, из 5315 пациентов, которым была выполнена трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), у 381 пациента был найден, как минимум, 1 «красный флаг» АКМП, а окончательно подтвержден диагноз у 62 пациентов: у 51 пациента был выявлен транстиретиновый амилодиоз (ATTR), у 11 пациентов – AL-амилоидоз [5]. Результаты исследования показывают, что встречаемость амилоидоза может выше, чем представляется, а ЭхоКГ является высокочувствительным методом для первичной диагностики АКМП.

            Известной и доказанно неблагоприятной проблемой относительно продолжительности жизни и ранней инвалидизации пациентов является поздняя прижизненная диагностика амилоидоза. По данным исследования Laura L. Hester (2021), медианное время от первых проявлений до постановки диагноза составило 2,7 года [6].

            Приведенное ниже описание клинического случая демонстрирует прижизненную диагностику мультисистемного поражения при AL-амилоидозе и значительную роль мультидисциплинарного подхода к определению тактики обследования и лечения пациента.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Пациент Р., 66 лет обратился в кардиологическое отделение в плановом порядке в связи со стойкой артериальной гипотонией 85/50 мм рт.ст. на фоне полной отмены гипотензивной терапии, а также с жалобами на прогрессирующее снижение толерантности к физической нагрузке.

Анамнез заболевания. Длительно страдает гипертонической болезнью с максимальными цифрами артериального давления 160/110 мм рт.ст. Хроническая болезнь почек (ХБП) диагностирована с 2019 года, которая рассматривалась как мультифакториальная (ишемическая, подагрическая, гипертоническая нефропатия). Коронарный анамнез отягощен: перенес инфаркт миокарда в 2022 г., чрескожное коронарное вмешательство со стентированием правой коронарной артерии. На момент госпитализации пациент принимал ацетилсалициловую кислоту 100 мг., аторвастатин 40 мг., аллопуринол 100 мг.

Анамнез жизни. Со слов пациента, мать страдала ХБП неясной этиологии. Трудовой анамнез: в течение 22 лет работал газосварщиком. Вредные привычки отрицает.

 

Результаты обследования

            При первичном осмотре состояние пациента средней тяжести. Кожный покров обычной окраски, тургор сохранен, периферические отеки отсутствовали. Дыхание везикулярное, проводился во все отделы, хрипов не отмечалось. АД 90/60 мм рт.ст., пульс регулярный с частотой 102 в минуту. Физиологические отправления без особенностей.

            Лабораторно выявлено повышение уровня креатинина и мочевины, N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и тропонина I, а также протеинурия в разовой порции мочи. В остальном- без значимых отклонений от нормы (табл. 1).

            С учетом длительного анамнеза ХБП, наличия протеинурии было проведено дообследование для исключения парапротеинемического гемобластоза.

            При иммунотипировании крови было выявлено наличие парапротеинов каппа и лямбда. В рамках дальнейшего обследования было выполнено иммунохимическое исследование венозной крови, обнаружена секреция парапротеинов каппа, лямбда. В сыворотке крови выявлено 2 клона: G лямбда 7,1 г/л и следовой клон G каппа. Секреция легких цепей (СЛЦ) лямбда - 282,0 мг/л; каппа - 23,8 мг/л, соотношение каппа/лямбда 0,08 (при норме 0,26-1,8), dFLC – разница между вовлеченными и невовлеченными легкими цепями в сыворотки крови составила 258,2 мг/л (нормальное значение £ 40 мг/л).

             При иммунохимическом исследовании мочи, на фоне клубочковой протеинурии, выявлен белок Бенс-Джонса лямбда типа в следовом количестве (только в иммунофиксации).

            Электрокардиограмма (ЭКГ): Ритм синусовый, признаки рубцовых изменений (патологические зубцы Q в отведениях II, III, AVF) нижней стенки левого желудочка (ЛЖ), признаки гипертрофии миокарда ЛЖ (рис. 1).

            ЭхоКГ: общая систолическая функция миокарда ЛЖ снижена диффузно (49%), на этом фоне были выявлены зоны нарушения локальной сократимости: гипоакинезия, на грани акинезии базального и среднего сегментов нижней стенки, гипоакинезия средних сегментов боковой и передней стенок. Выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ, полости камер сердца расширены. Диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ 3 степени с признаками повышения давления наполнения левых камер сердца. Систолическая функция правого желудочка (ПЖ) сохранена, вероятность легочной гипертензии низкая, однако, отмечалась небольшая гипертрофия миокарда свободной стенки ПЖ. Недостаточность всех клапанов сердца в пределах легкой степени. Перикард уплотнен, с наличием небольшого количества жидкости в его полости, распределённой циркулярно по контуру сердца. Показатели ЭхоКГ представлены в табл. 2. Эхокардиографическая картина не позволяла исключить наличие у пациента кардиомиопатии с гипертрофическим фенотипом (риc. 2).

            При оценке общей сократительной способности миокарда ЛЖ методом specle-trаcking была заметна относительно сохранная контрактильность апикальных сегментов в сравнении со средними и базальными сегментами стенок ЛЖ (рис. 3).

            Принимая во внимание наличие признаков кардиомиопатии с гипертрофическим и рестриктивным компонентами было проведено МРТ сердца с гадолинием для оценки наличия фиброза миокарда, особенностей его распределения и исключения воспалительных изменений миокарда, а также болезней накопления. По результатам исследования, максимальная толщина миокарда – до 2,0 см наблюдалась в области передних и переднеперегородочных сегментов (рис. 4). При отсроченном контрастировании выявлены участки трансмурального контрастирования в базальном сегменте нижней стенки, а так же слабовыраженное интрамиокардиальное контрастирование в перегородочных сегментах некоронарогенной природы (рис. 5, отмечено пунктирной стрелкой).

            Таким образом, наличие длительно текущей ХБП и структурно-функциональных изменений миокарда не позволяли исключить амилоидоз с мультиситемным поражением.

            В рамках диагностики плазмоклеточной неоплазии была выполнена стернальная пункция, которая не показала наличие отложений амилоидного белка. Было выполнено иммунофенотипирование пламатических клеток: выявлено 3% плазматических клеток с аберрантным иммунофенотипом CD38+ CD138+ CD19- СD56+ CD27dim+ СD200+ CD45- и монотипической цитоплазматической экспрессией лямбда- цепи иммуноглобулина. При цитогенетическом исследование костного мозга методом FISH: перестройки локуса14q32(IGH) в 4-5% проанализированных ядер. Таким образом, множественная миелома была исключена ввиду низкого содержания плазмоцитов.

            В качестве первого метода диагностики наличия депозитов амилоидного белка была проведена биопсия подкожно-жировой клетчатки (ПЖК), по результатам гистологического исследования которой не было получено убедительных данных в пользу наличия амилоидного белка.

            Несмотря на сомнительный результат гистологического исследования образца ПЖК, пациенту выполнена эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки 12-перстной кишки. Согласно данными гистологического исследования: слизистая оболочка с небольшим отеком стомы, скудной инфильтрацией слизистой оболочки плазматическими клетками и лимфоцитами с примесью единичных эозинофильных гранулоцитов; мелкие сосуды подслизистого слоя с несколько утолщённой оболочкой, окраска Конго красным- положительная (рис. 6-9).

 

 

 

            Учитывая наличие у пациента ХБП 3Б стадии, с целью уточнения наличия амилоидной нефропатии была выполнена биопсия почки. По результатам гистолологического исследования: Окраска Конго красным – позитивное окрашивание материала, инфильтрирующего клубочки, артерии и артериолы. В поляризованном свете отмечалось яблочно-зеленое свечение в проекции отложения бесклеточных масс (рис. 10-13).

            Таким образом, диагноз множественной миеломы исключен. Клональная секреции лямбда-легких цепей - основа амилоидного белка. По результатам гистологического исследования доказаны мультиорганные локусы отложения амилоидного белка.

Дифференциальный диагноз

            Дифференциальный диагноз проводился с болезнями накопления, такими как болезнь Фабри, Нимана-Пика, болезнью Гоше, Краббе, наследственным типом ATTR, так как общими чертами этих заболеваний может быть сочетание гипертрофической и/или рестриктивной кардиомиопатии и ХБП. Определялись концентрации метаболитов при помощи тандемной масс-спектрометрии на базе лабораторий наследственных болезней накопления и молекулярно-генетической диагностики Медико-генетического научного центра имени Н.П. Бочкова. Результаты представлены в табл. 3.

            В результате, концентрации диагностически значимых метаболитов основных болезней накопления в пределах референсных значений и отсутствовали генетические аномалии, характерные для наследственного типа ATTR, что исключает их наличие.

            Таким образом, по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных установлен диагноз: первичный AL-амилоидоз, с секрецией IgG лямбда и СЛЦ лямбда, IIIB стадия (Mayo 2004 staging system), с поражением почек, сердца, желудочно-кишечного тракта.

Лечение

            Учитывая неблагоприятный прогноз при данной стадии заболевания, обсуждалось как можно более быстрое назначение терапии, направленной на снижение выработки амилоидного белка. Решением междисциплинарного консилиума в составе кардиолога, нефролога, гематолога, на основании клинических рекомендаций по лечению плазмоклеточных новообразований [7], было принято решение о инициации терапии даратумумабом в монорежиме из расчета 16 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно капельно на протяжении 2-х курсов, затем один раз в 2 недели (3-6 курсы), далее 1 раз в 4 недели. С учетом веса пациента 61,8 кг, доза даратумумаба составила 1000 мг (1-е введение).

Динамика и исходы

            Инициирована терапия даратумумабом через 1 месяц после госпитализации в кардиологическое отделение. Основными ожидаемыми позитивными эффектами являются гематологически ответ (снижение клональной СЛЦ), кардиальный ответ (снижение концентрации NT-proBNP) и почечный ответ (снижение протеинурии). После 1 курса даратумумаба у пациента отмечались снижение уровня протеинурии, концентрация NT-proBNP оставалась без значимой динамики - 12600 нг/мл

Прогноз

            Прогноз пациента остается неопределенным, на момент написания статьи завершен только 1-й курс терапии даратумумабом. Оценка снижения клональной СЛЦ достоверна после 2 курса применения даратумумаба.

Временная шкала:

Диагностирована ХБП

«Красные флаги» амилоидоза

2019 г.

01.2026

02.2026

Инициирована терапия

 

 

 

 

 

 

Рис. Пациент Р.: хронология развития болезни, основные события.

ОБСУЖДЕНИЕ

            В представленном клиническом случае отмечались несколько несоответствий результатов инструментальных и гистологических методов исследования и окончательного диагноза. Так, не было низкого вольтажа на ЭКГ и неубедительный результат гистологического исследования ПЖК на наличие амилоида. Подобные несоответствия описаны J. Rubin, M.S. Maurer [8]. Авторы говорят о слабой корреляции вольтажности ЭКГ и степенью гипертрофии миокарда, а результаты биопсии ПЖК имеют специфичность до 80% для AL-амилоидоза, и 15% для дикого типа ATTR.

            Проводились исследования, целю которых было определение наиболее диагностически ценных «красных флагов» АКМП. Так, в исследовании Yalvaç H.E. et al. (2024), из 167 пациентов с ХСН с сохраненной ФВ у 19 (11,8%) был выявлен ATTR. При мультивариативном анализе независимыми предикторами наличия ATTR были пожилой возраст пациента (>65 лет), низкий вольтаж и псевдоинфарктные изменения на ЭКГ, низкие показатели глобальной продольной деформации миокарда ЛЖ [9]

            При этом, абсолютно специфических ЭхоКГ признаков АКМП не существует, поэтому, большая часть пациентов не получает дополнительного обследования на предмет инфильтративных заболеваний сердца. В одноцентровом исследовании P. Miller et al., где среди 271 пациентов старше 65 лет с выраженной гипертрофией миокарда (МЖП >17 мм) только 21 пациент обследовался на предмет наличия АКМП. У 11 из них был выявлен тот или иной тип АКМП [10]. Из этого можно сделать вывод, что реальная распространенность АКМП у указанной популяции может быть выше. В контексте представленного клинического случая было выявлено достаточное количество «красных флагов» АКМП, и обеспечило необходимость дальнейшего дообследования пациента.

            Применение даратумамаба для лечения AL-амилоидоза утверждено в отечественных клинических рекомендациях [7]. Эффективность и хорошая переносимость препарата подтвреждена клиническими исследованиями, из 22 пациентов у более чем у половины пациентов были зарегистрированы гематологический ответ, кардиальный или почечный ответы, в зависимости от органного поражения, а побочные эффекты в виде респираторной инфекции и пароксизмов фибрилляции предсердий были зарегистрированы у 4 пациентов [11]. Результаты другого исследования показали медианное время без прогрессирования заболевания 19,9 месяцев у 50 пациентов с AL-амилоидозом, получающим терапию даратумумабом в монорежиме. Наступление органного ответа через 1 месяц в сравнении с 3-м месяцем статистически значимо увеличивало медианное время без прогрессирования [12]. Снижение уровня протеинурии у обсуждаемого пациента, как проявление почечного ответа, может быть благоприятным признаком в рамках контроля заболевания.

 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

            Амилоидоз – редко встречающееся мультисистемное заболевание, характеризующееся прогрессирующим течением и негативным прогнозом при отсутствии своевременной диагностики и лечения. Как представлено в описании клинического случая, настороженности и глубокого диагностического поиска требуют пациенты с сочетанием хронической болезни почек и эхокардиографическими признаками, характерными для амилоидной кардиомиопатии. Особую роль играют мультидисциплинарный и мультимодальный подходы для первичной диагностики и оценки поражения систем органов при этом заболевании. Своевременное назначение иммуносупресивной биологической терапии для подавления секреции легких цепей позволяет предотвратить необратимое поражение, в первую очередь, сердца и почек, тем самым улучшить качество жизни и прогноз пациентов с AL-амилоидозом.

 

 

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

не применимо

Вклад авторов

Карасёв А.А. – определение концепции, работа с данными, визуализация, проведение исследования, написание черновика рукописи;

Потешкина Н.Г. – работа с данными, администрирование проекта, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи;

Ковалевская Е.А. - работа с данными, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи;

Мершина Е.А. - проведение исследования, визуализация, пересмотр и редактирование исследования;

Усатюк С.С. – работа с данными, анализ данных, проведение исследования;

Сванадзе А.М. - работа с данными, анализ данных, проведение исследования, написание черновика рукописи.

Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Благодарности

Этическая экспертиза

Пациент не является участником клинического (регистрационного) исследования. Лекарственные средства (или медицинское изделие) по показаниям, не указанным в инструкции, не применяли

 

Согласие на публикацию

Пациент дал устное разрешение на публикацию конфиденциальных данных в согласованном с ним объеме в устном порядке 26.01.2026 г.

 

Источники финансирования

Отсутствуют.

Раскрытие интересов

Конфликт интересов отсутствует.

Заявление об оригинальности

Сведения, представленные в статье ранее не публиковались и используются впервые.

Доступ к данным

Авторы сообщают, что все данные представлены в статье и/или приложениях к ней.

Генеративный искусственный интеллект

Генеративный ИИ не использовался в процессе подготовке статьи.

Рассмотрение и рецензирование

Рукопись направлена в редакцию журнал в инициативном порядке.

Дисклеймер*

неприменимо

 

 

ПРИЛОЖЕНИЯ

Неприменимо

ТАБЛИЦЫ

Показатель	Результат	Норма
Креатинин, мкМоль/л	251	74-110
Мочевина, мМоль/л	14,7	2,8-7,2
NT-proBNP, нг/л	12800	0-299
Тропонин I, нг/мл	0,05	0-0,023
Белок в моче, г/л	4	0-0,14

Таблица 1. Лабораторные показатели пациента Р.

 

Параметр	Значение	Норма
КДР, см	4,0	<5,5
тМЖП, см	2,0	<1,1
тЗС, см	1,5	<1,1
Толщина свободной стенки ПЖ, см	0,6	<0,5
ФВ ЛЖ, %	49	>52
Е, см/с	80	-
А, см/с	33	-
Е/А	2,4	£0,8 или >0,8
e’ med ФКМК, см/с	4	>6
а’ med ФКМК см/с	5	-
s’ med ФКМК, см/с	5	-
e’ lat ФКМК, см/с	4	>7
a’ lat ФКМК, см/с	5	-
s’ lat ФКМК, см/с	5	-
Е/е ср	17,7	<14
ИОЛП, мл/м2	28	<34

Таблица 2. Параметры ЭхоКГ пациента Р.

Примечания. КДР – конечно систолический размер левого желудочка; тМЖП – толщина межжелудочковой перегородки; тЗС – толщина задней стенки левого желудочка; ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка; Е – скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка; А- скорость позднего диастолического наполнения левого желудочка; ФКМК – фиброзное кольцо митрального клапана; ИОЛП- индексированный объем левого предсердия.

 

Наименование	Концентрация	Норма	Ед. изм.
Лизоглоботриазилсфингозин (болезнь Фабри)	1,29	0,05-3,0	Нг/мл
Лизосфингомиелин (болезнь Нимана-Пика)	39,24	2-150	Нг/мл
Лизосфингомиелин-509	0,54	0,05-3,7	МОМ
Лизосфингомиелин-509 (болезнь Нимана-Пика типА/В, тип С)	118	15-950	Нг/мл
Гексаилсфингозин (болезнь Гоше, болезнь Краббе)	8,06	0,2-10	Нг/мл
Ген TTR, экзоны 1-4	Патогенные и вероятно патогенные варианты не обнаружены

Таблица 3. Концентрация метаболитов и анализ на патогенные вариаты генов, пациент Р. 

 

РИСУНКИ

 

            Рисунок 1. Электрокардиограмма пациента Р.

 

 

Рисунок 2. Апикальная 4-хкамераная позиция, пациент Р.

Рисунок 3. Карта-схема «бычий глаз», пациент Р.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 4. МРТ сердца с гадолинием, пациент Р. Кино-режим, SSFP-последовательность.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 5. МРТ сердца с гадолинием, пациент Р. Отсроченное контрастирование, IR-последовательность с подавлением сигнала от миокарда.

 

Рисунок 6. Тонкая кишка пациента Р., окраска

гематоксилин-эозином, увеличение 400

Рисунок 7. Тонкая кишка пациента Р., окраска Конго Краcным, увеличение
400

 

Рисунок 8. Тонкая кишка пациента Р., окраска Конго Красный, поляризованное свечение, увеличение 400

 

Рисунок 9. Тонкая кишка пациента Р, техасский флуоресцентный фильтр, увеличение 400

 

Рисунок 10. Почка пациента Р, окраска гематоксилин-эозином, увеличение 200

 

 

Рисунок 11. Почка пациента Р., окраска Конго Красным, увеличение 400

 

Рисунок 12. Почка пациента Р., окраска Конго Красным, поляризованное свечение, увеличение 400

 

 

Рисунок 13. Почка пациента Р., окраска Конго Красным, техасский флуоресцентный фильтр, увеличение 400

About the authors

Anton A. Karasev

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; Moscow Clinical Science and Research Center 52, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: akara95_2010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3863-6755
SPIN-code: 2656-1420

кандидат медицинских наук, врач функциональной диагностики

Russian Federation, 123182, Россия, Москва, ул. Пехотная, д. 3; 117321, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Nataliya G. Poteshkina

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; Moscow Clinical Science and Research Center 52, Moscow, Russia

Email: nat-pa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9803-2139
SPIN-code: 2863-4840

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow; 3 Pehotnaya st, Moscow, 123182

Elena A. Kovalevskaya

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; Moscow Clinical Science and Research Center 52, Moscow, Russia

Email: tolyaaa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0787-4347
SPIN-code: 8853-2700

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, 123182, Россия, Москва, ул. Пехотная, д. 3; 117321, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Elena A. Mershina

Lomonosov Moscow State University

Email: elena_mershina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1266-4926
SPIN-code: 6897-9641

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Sergey S. Usatyuk

Moscow Clinical Research Center, Hospital No. 52

Email: usatuk-doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8742-3860
SPIN-code: 2131-1002

Head of Nephrology Department No. 2

Russian Federation, Moscow

Anna M. Svanadze

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Clinical Hospital No. 52, Moscow

Email: asvanadze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0566-663X
SPIN-code: 5271-4528

MD, Cand. Sci. (Medicine), associate professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files