Quantitative cerebral blood flow assessment by Arterial Spin Labeling and Phase-Contrast Angiography

Texto integral

Обоснование

Бесконтрастный метод перфузионной магнитно-резонансной томографии (МРТ) – маркирование артериальных спинов (arterial spin labeling, ASL) позволяет количественно определять и визуализировать церебральный кровоток (cerebral blood flow, CBF). Данный метод обладает существенными преимуществами в виде неинвазивности и отсутствия материальных и временных затрат на использование контрастных веществ, что дает возможность неоднократного повторного проведения исследования при необходимости динамического наблюдения [1]. Однако при этом существует ряд недостатков в виде низкого пространственного разрешения, длительности сканирования (около 5 минут), зависимости от однородности магнитного поля, а также от состояния сердечно-сосудистой системы исследуемого и чувствительности к артефактам от движений пациента и металлоконструкций. Получение количественных значений требует дополнительной постобработки данных. На основании современных исследований [2] нами ранее был предложен алгоритм получения количественных данных перфузии головного мозга [3].

Полученные результаты неоднократно показывали высокую степень корреляции с данными по контрастным МР-/КТ-методам, что позволило проводить дальнейшую оптимизацию ASL и развивать современные подходы к диагностике ишемических поражений головного мозга, демиелинизирующих заболеваний, новообразований, эпилепсий, мигрени, гидроцефалии [4-7], а также анализировать закономерные возрастные физиологические изменения головного мозга [8].

Применение метода ASL наиболее изучено у пациентов с ишемическим поражением головного мозга, где позволяет проводить достоверную оценку коллатерального кровотока, что может оказать существенное влияние на тактику лечения [9]. В 2017г. была разработана балльная система для оценки реперфузионного статуса на основе ASL у пациентов с инсультом, получающих тромболизис и/или эндоваскулярное лечение – автоматическая система оценки реперфузии (auto-RPS), которая является надежным инструментом для формирования тактики лечения, прогнозирования исхода у пациентов с ишемическим инсультом [10]. Другой хорошо изученной областью применения бесконтрастной МР-перфузии является оценка демиелинизирующих заболеваний головного мозга [11]. Так, значения CBF у пациентов с рассеянным склерозом потенциально может быть объективным маркером для мониторинга активности заболевания даже при отсутствии структурных изменений [13]. По данным pCASL наблюдается снижение CBF как в визуально-интактных отделах белого вещества, так и в сером веществе у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим типом течения и наиболее выраженно у пациентов с первично-прогрессирующим типом течения РС, что достоверно коррелируют с клинической нетрудоспособностью пациента, тогда как CBF отдельно серого вещества коррелирует с нейропсихологическими дисфункциями [14].

Однако современные перфузионные последовательности основаны на схожих физиологических моделях оценки тканевой перфузии и свойствах экзо- и эндогенных контрастных агентов, что подразумевает методологическую схожесть, но и позволяет приводить к гомологичным ошибкам. Также при интерпретации получаемых данных перфузии следует уделять особое внимание индивидуальным особенностям организма и закономерным возрастным изменениям, связанным с состоянием сердечно-сосудистой системы пациента и анатомо-физиологическими изменениями головного мозга: снижение синаптической плотности, количества и размеров нейронов, уменьшению локальной метаболической и нейрональной активности, локальной перфузии [15, 16]. В нашем исследовании предлагается получить и сравнить показатели перфузии головного мозга в двух возрастных группах условно-здоровых добровольцев, получаемые по данным ASL и расчета из значений объемного артериального кровотока по данным количественной 2D фазово-контрастной ангиографии (q2D PCA) с учетом индивидуальной массы мозга по данным сегментации. В отличие от других исследований, где оцениваются корреляции контрастной и бесконтрастной МР- и КТ-перфузии [17, 18], такой подход позволяет верифицировать значения перфузии двумя методологически разными МР-методиками, а также определить возможность каждой из них зарегистрировать физиологические перфузионные возрастные изменения.

Методика q2D PCA позволяет проводить неинвазивную количественную оценку кровотока в интересующих сосудах с подбором определенных параметров пиковой скорости. Преимущество метода заключается в быстром сборе данных (менее 4 минут) и простой пост-обработки получаемых результатов, что позволило ему получить широкое распространение в области количественной оценки магистрального кровотока [19-21] и кардиоваскулярной МРТ [22, 23].

Цель

Изучить возможности бесконтрастной МР-перфузии и количественной 2D фазово-контрастной ангиографии в количественной оценке возрастных изменений церебрального кровотока.

Материалы и Методы

Дизайн исследования

Данное исследование представляет результат проспективного одноцентрового выборочного исследования.

Критерии соответствия

В рамках исследования были проанализированы данные пациентов старше 18 лет, которым было выполнено МРТ головного мозга с использованием рутинного протокола сканирования, который дополнялся последовательностью pseudo-continuous ASL для бесконтрастной оценки перфузии головного мозга, а также количественной 2D фазово-контрастной ангиографией (2D PCA) с получением значений скорости кровотока в просвете шейных сегментов внутренних сонных и позвоночных артерий. Для последующего статистического анализа условно-здоровые добровольцы были разделены на две возрастные группы.

Условия проведения

Работа выполнена на базе Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт «Международный томографический центр» Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Российская Федерация.

 

Протокол магнитно-резонансной томографии

Исследование было выполнено на МР-томографе 3.0Т с использованием рутинного протокола сканирования (T1-WI, T2-WI, 3D-FLAIR, TOF-MRA) для оценки структурной морфологии головного мозга. Дополнительно проводились последовательности pCASL (FOV: 240x240x99, TR: 4550, TE:16, LD:1800, PLD:1800) с получением показателей тканевого кровотока (мл/100г/мин), а также q2D PCA (FOV:150x101; TR:9,1; TE:5,4; Venc: 100 см/с, ретроспективная кардиосинхронизация в 15 фазах) с получением значений объемной скорости кровотока (мл/с) в просвете шейных сегментов внутренних сонных и позвоночных артерий. Исследование одобрено локальным этическим комитетом, пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в эксперименте.

 

 

 

 

Рисунок 1. TOF MRA-изображения (слева – корональная, справа – сагиттальная проекции) с отметкой красной линией уровня и ориентации сканирования q2D PCA.

Figure 1. TOF MRA images (on the left side – coronal, on the right side – sagittal projections) with a red line marking the 2D PCA scan level.

 

Построение карт церебральной перфузии по данным pCASL осуществлялся путем загрузки нативных изображений в программу FSL (BASIL) с дальнейшей субтракцией контрольных и меченных изображений с учетом параметрических характеристик проведенного исследования. В дальнейшем проводилась калибровка изображений по протонной плотности (TR: 4550; TE:13) и реслайсинг полученных изображений с программной коррекцией движений. Последним этапом проводилась автоматическая частичная объемная коррекция границ серого и белого вещества головного мозга по данным Т1-ВИ для сегментации и подсчета перфузии головного мозга. Результат был получен в виде карты церебральной перфузии и исходных усредненных количественных данных (CBFASL). Путем сегментации и нормализации Т1-ВИ (3D T1-TFE, TR: 7,6; TE: 3,7; voxel: 1x1x2 мм) проведена оценка объема и массы головного мозга добровольцев в программе FSLanat с учетом физиологической константы плотности мозга (1,045 г/см3).

Расчет церебральной перфузии (CBF_PCA) на основании данных количественной 2D PCA производился путем математического преобразования значений объемной скорости кровотока (мл/с), полученного при выделении области интереса вдоль границы внутреннего контура сосуда в средней трети шейных сегментов внутренних сонных и позвоночных артерий с дальнейшим учетом массы мозга по формуле:

, где     (1)

6000 – коэффициент перевода из мл/г/с в мл/100г/мин;

A, B – значения объемной скорости потока в правых и левых позвоночных артериях, мл/с;

С, D – значения объемной скорости потока в правых и левых внутренних сонных артериях, мл/с;

1,045 – общепринятая физиологическая плотность мозга, г/см³;

V – объем головного мозга в мм³ по данным сегментации.

 

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась в программах: STATISTICA 10, StatSoft inc. Проверку нормальности распределения изучаемых количественных показателей оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, а также построением нормальных вероятностных графиков, оценки асимметрии, эксцесса и стандартной ошибки асимметрии, эксцесса. После определения нормальности распределения, были применены параметрические методы статистики для сравнения (t-критерий Стьюдента для независимых переменных) и корреляционного анализа значений (коэффициент корреляции Пирсона), получаемых выбранными методами. Статистически достоверными принимали значения p<0,05.

Результаты

Объекты исследования

Было проведено проспективное исследование двух групп условно здоровых добровольцев без признаков значимых объемно-очаговых патологий головного мозга: 1) младшая – n = 20, средний возраст 21,8±2,65 года; 2) старшая – n = 40, средний возраст 52,5±7,94 года.

Основные результаты исследования

Были проанализированы индивидуальные карты церебральной перфузии двух групп здоровых добровольцев с подсчетом количественных значений перфузии CBF_ASL. Выявлено, что CBF_ASL серого вещества и общая перфузия головного мозга значимо (t-критерий Стьюдента, p<0,001) выше в младшей группе (46,33±6,77 и 63,67±8,93 соответственно) относительно старшей возрастной категории (37,17±5,17 и 55,17±7,03) с разницей в пределах 19,6% и 13,7% соответственно.  При этом перфузия белого вещества в младшей (17,34±2,59) и старшей возрастной группе (18,01±2,50) без достоверных различий(p>0,05). (рис. 2, табл. 1).

 

 

Рисунок 2. CBF-карты перфузии. Верхний ряд – аксиальное, корональное, сагиттальное изображения младшей возрастной группы. Нижний ряд – аксиальное, корональное, сагиттальное изображения старшей возрастной группы.  

Figure 2. CBF perfusion maps. The upper row is axial, coronal, and sagittal images of the young group. The bottom row is axial, coronal, and sagittal images of the old group.

 

Путем сегментации Т1-ВИ изображений были получены значения объема вещества (cм³) головного мозга в двух исследуемых группах. С учетом физиологической константы плотности вещества головного мозга равной 1,045 г/см³ [13], рассчитана масса головного мозга для каждого из здоровых добровольцев. Получено, что среднее значение объема и массы головного мозга достоверно (p<0,001) больше у младшей группы (1117,23±83,50 см3 и 1167,51±87,26 грамм) в относительно старшей группы (1037,50±103,60 см3 и 1084,19±108,26 грамм) в пределах 7% (табл. 1).

 

Таблица 1. Показатели младшей и старшей возрастных групп по данным pCASL и Т1-ВИ.

Table 1. Indicators of the young and old groups by pCASL and T1WI data.

	Серое вещество	Белое вещество	Общая перфузия	Объем головного мозга	Масса головного мозга
	мл/100г/мин			cм³	граммы
Младшая возрастная группа	46,33±6,77	17,34±2,59	63,67±8,93	1117,23±83,50	1167,51±87,26
Старшая возрастная группа	37,17±5,17	18,01±2,50	55,17±7,03	1037,50±103,60	1084,19±108,26
Достоверность отличий (p)	***p<0,001	p>0,05	***p<0,001	***p<0,001	***p<0,001

 

По данным количественной 2D PCA была проведена ручная разметка брахиоцефальных артерий на уровне шеи и оценена объемная скорость потока (среднее значение ± ст.отклонение, мл/сек). Так, в младшей и старшей возрастных группах были получены значения в правой и левой внутренних сонных и позвоночных артериях (табл. 2). При анализе были получены достоверно (p<0,001) меньшие значения объемной скорости потока в магистральных артериях шеи у старшей возрастной группы относительно младшей в пределах 13-15%.

 

Таблица 2. Средняя объемная скорость потока (мл/с) в внутренних сонных (ВСА) и позвоночных (ПА) артериях младшей и старшей возрастных групп по данным 2D PCA.

Table 2. The average blood flow (ml/s) in the main arteries of the younger and older age groups according to 2D PCA data. «ВСА» is the internal carotid artery. «ПА» is the vertebral artery.

	Правая ВСА	Левая ВСА	Правая ПА	Левая ПА
Младшая возрастная группа	4,24±0,80	4,05±0,58	1,88±0,65	1,87±0,64
Старшая возрастная группа	3,58±0,59	3,51±0,75	1,43±0,56	1,39±0,59
Достоверность отличий (p)	***p<0,001	***p<0,001	***p<0,001	***p<0,001

 

Учитывая полученные индивидуальные значения магистрального кровотока в позвоночных, внутренних сонных артериях и массы мозга, по формуле (1) были рассчитаны значения общей перфузии головного мозга CBF_PCA для каждого из добровольцев. Получено, что среднее значение CBF_PCA в младшей возрастной группе (61,95±7,63 мл/100г/мин) достоверно (p<0,001) выше CBF_PCA старшей возрастной группы (55,10±7,86 мл/100г/мин) в пределах 8%.

 

Рисунок 3. Процесс обработки 2D PCA. А– анализ изображений 2D PCA в режиме FFE/M; Б – анализ изображений 2D PCA в режиме PCA/M; В – сводный график значений потока в исследуемых сосудах; Г – сводная таблица результатов анализа. пВСА – правая внутренняя сонная артерия; лВСА – левая внутренняя сонная артерия; пПА – правая позвоночная артерия; лПА – левая позвоночная артерия.

Figure 3. The 2D PCA processing. «А» - analysis of 2D PCA images in FFE/M mode; «Б» - analysis of 2D PCA images in PCA/M mode; «В» - a summary graph of flow values in the studied vessels; «Г» - a summary table of analysis results.

 

Полученные данные по результатам корреляционного анализа показывают сильную достоверную прямую связь между независимыми значениями разных методологических последовательностей при расчете общих CBF_ASL и CBF_PCA внутри младшей (r=0,76; p<0,001) и старшей возрастных групп (r=0,91; p<0,001, рис.4).

Рисунок 4. Диаграммы рассеяния и линейные графики значений общего CBF по данный ASL и 2D PCA для младшей (сверху) и старшей (снизу) возрастных групп.

Figure 4. Scatter plots and line graphs of the values of the total CBF according to the given ASL and 2D PCA for the young (top) and old (bottom) groups.

 

Обсуждение

Бесконтрастная МР-перфузия является ценным неинвазивным методом, позволяющим с высокой точностью и надёжностью трактовать состояние микроциркуляторного русла. Несмотря на сложности в получении и интерпретации количественных результатов, метод ASL обладает потенциальной ценностью и, по данным авторов, может достоверно отражать динамику возрастных изменений церебрального кровотока, что позволяет осуществлять достоверную комплексную оценку состояния пациента в различных клинико-патологических ситуациях [24, 25]. Бесконтрастная МР-перфузия уже активно применяется в диагностике ишемических поражений головного мозга [26], демиелинизации [27], новообразований [28], эпилепсии, мигрени, при болезни Мойя-Мойя, гидроцефалии [29], а также при заболеваниях поджелудочной железы и почек [30].

Получено снижение CBFASL серого вещества и общей перфузии (при сохранении значений CBFASL белого вещества) у старшей возрастной группы по сравнению с младшей, что свидетельствует о значимом вкладе перфузии серого вещества в общий мозговой кровоток. Это подтверждается данными литературы и соответствует возрастным изменениям с закономерным снижением перфузии ежегодно в пределах 0,4-0,7% от исходных значений [31]. Типичные возрастные изменения сопровождаются процессами атрофии и истончением коры головного мозга, что также может приводить к неточной пространственной дифференцировке серого вещества и, как следствие, методологическим трудностям при применении ASL и дальнейшей интерпретации результатов [32, 33]. Другими факторами, которые могут повлиять на получаемые данные является время транзита крови, проницаемость капилляров, а также эффективность и время задержки маркирования, где существующие анатомо-физиологические изменения и хронические заболевания могут вносить значимый вклад [34]. При этом ряд авторов отмечает, что снижение синаптической плотности, количества и размеров нейронов приводит к уменьшению локальной метаболической активности, что также проявляется снижением нейрональной активности и локальной перфузии [35-37], однако точные патофизиологические механизмы при возрастных изменениях кровотока продолжают изучаться. Связь перфузии с изменениями белого вещества головного мозга при старении по-прежнему остается неясной [38]. Результаты анализа значений перфузии головного мозга, как и любой физиологической характеристики живой системы, могут быть связаны с множеством факторов, таких как: размер выборки, индивидуальные, внутривидовые, половые, возрастные различия в целом, а также отличиями в реологии крови и артериального давления, в частности.

Прижизненная оценка объемных и весовых показателей мозга по данным лучевой диагностики до сих пор является областью интереса множества научных групп [39, 40]. Возможность оценки объема головного мозга путем сегментации Т1-ВИ изображений и корегистрации с атласами является одним из «золотых стандартов» для получения объемных значений, что подтверждается множеством научных исследований, при этом значения варьируются в диапазоне от 1100 до 1200 см3, учитывая существующие возрастные различия [41, 42]. Показано, что объемно-весовые показатели головного мозга уменьшаются с возрастом на величину до 5-7% за десятилетие после 40 лет [43], что также соотносится с полученными результатами в нашем исследовании (до 7%). При необходимости оценки весовых показателей в литературе предлагается использовать физиологическую константу плотности головного мозга равную 1,045 г/см³ [44, 45].

Метод q2D PCA чаще используются при визуализации сердца для функциональной оценки кровотока через клапаны [46, 47], являясь ценным неинвазивным клиническим инструментом для диагностики состояния сердечно-сосудистой системы, ликвородинамики [48] и кровотока областей интереса [49]. Метод q2D PCA всё чаще применяются для оценки состояния кровотока у пациентов в различных клинических и исследовательских случаях, при этом получаемые данные имеют высокую степень достоверности и обоснованности, что позволяет надежно трактовать качественные и количественные результаты [50, 51]. В нашем исследовании были получены значения объемного кровотока (мл/с) методом количественной 2D PCA для позвоночных и внутренних сонных артерий, а точность получаемых количественных значений была ранее подтверждена модельными экспериментами [52, 53]. Было выявлено достоверно меньшие значения объемной скорости потока в позвоночных и внутренних сонных артериях в старшей группе на величину до 13-15% относительно показателей в младшей группе. По данным авторов, с возрастом происходит снижение объемных скоростных показателей потока крови в магистральных артериях шеи в пределах от 10 до 15% за каждое десятилетие после 40 лет, что, по-видимому, связано с изменениями гемодинамики потока и реологических свойств крови, а также анатомо-функциональными изменениями стенки сосудов [54, 55].

В отечественной и зарубежной литературе на данный момент представлено лишь несколько комплексных исследовательских работ и проектов, где изучается применение ASL и q2D PCA в количественной оценке перфузии головного мозга [56, 57]. Исследователи отмечают, что бесконтрастная оценка перфузии по данным 2D PCA является экспериментальной областью, в связи со сложностями в подсчетах объема, плотности и массы мозга человека, на которую приходится определенные значения оцениваемого потока крови в секунду [58]. К тому же, возникают сложности с дальнейшим интерпретированием регионарных значений CBF, в связи с тем, что распределение кровотока по конкретным областям головного мозга неравномерное как по времени, так и по объему, а микроциркуляторные модельные взаимодействия пока продолжают изучаться. В нашем исследовании результаты корреляционного анализа продемонстрировали сильную достоверную прямую связь между значениями CBFASL и CBFPCA в исследуемых группах, с более высоким коэффициентом корреляции в старшей, что объясняется большим размером анализируемой выборки.  Выявленные сильные корреляции между значениями перфузии, полученными по результатам измерения разных физиологических явлений с помощью последовательностей, основанных на разных принципах сбора данных (pCASL и q2D PCA), подтверждают достоверность получаемых нами результатов. Это открывает перспективу применения разработанного ранее алгоритма оценки перфузии головного мозга [3] с получением количественных значений CBF поданным pCASL. При этом предложенный подход демонстрирует возможность использования количественной 2D PCA в косвенной оценке мозговой перфузии. Однако существующие вопросы в оценке весовых показателей мозга и применимости при различных патологических состояниях требуют дальнейших изучений.

 

Заключение

Получены значения церебральной перфузии по данным ASL, объемных скоростей кровотока в просвете брахиоцефальных артерий по данным количественной 2D PCA, объемно-весовых показателей головного мозга по данным сегментации условно-здоровых добровольцев двух возрастных групп. В старшей возрастной группе выявлено достоверное снижение объемно-весовых показателей и перфузии головного мозга, преимущественно, за счет серого вещества. Показана сильная прямая корреляция в оценке перфузионного кровотока по результатам ASL и количественной 2D PCA, что подтверждает достоверность получаемых данных новым способом.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке Минобрнауки России (гос.задание: 1023110800234-5-3.2.25;3.1.4;3.2.12, «Изучение процессов постинсультной структурно-функциональной реорганизации головного мозга современными методами нейровизуализации»).

Funding source. The study was supported by the Ministry of Education and Science of Russia (state assignment: 1023110800234-5-3.2.25;3.1.4;3.2.12, " The study of the processes of post-stroke structural and functional reorganization of the brain by modern methods of neuroimaging").

 

Информированное согласие на участие в исследовании. Все участники исследования до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утвержденную в составе протокола исследования этическим комитетом.

Patients’ consent. Written consent was obtained from all the study participants before the study screening in according to the study protocol approved by the local ethic committee.

 

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

 

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: В.В. Попов – интерпретация данных исследования, написание и корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации. Ю. А. Станкевич – интерпретация данных исследования, написание и корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации. О.Б. Богомякова – интерпретация данных исследования, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации. А. А. Тулупов – интерпретация данных исследования, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации.

The contribution of the authors. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication). The largest contribution is distributed as follows: V.V. Popov – interpretation of research data, writing and correction of the article, approval of the final version for publication. Yu.A. Stankevich – interpretation of research data, writing and correction of the article, approval of the final version for publication. O.B. Bogomyakova – interpretation of research data, correction of the article, approval of the final version for publication. A. A. Tulupov – interpretation of research data, correction of the article, approval of the final version for publication.

Sobre autores

Vladimir Popov

The Institute International Tomography Center of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia

Autor responsável pela correspondência
Email: vladimirpopov_2303@mail.ru
ORCID ID: 0000-0003-3082-2315
Código SPIN: 5473-0707

Rússia, 3a, Institutskaya st., Novosibirsk, Russia

Yuliya Stankevich

The Institute International Tomography Center of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia

Email: stankevich@tomo.nsc.ru
ORCID ID: 0000-0002-7959-5160
Código SPIN: 6668-5010

к.м.н., заведующая Лабораторией функциональной нейровизуализации, старший научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт «Международный томографический центр» Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Российская Федерация. 

Rússia, Institutskaya 3a, Novosibirsk, Russia

Olga Bogomyakova

The Institute International Tomography Center of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia

Email: bogom_o@tomo.nsc.ru
ORCID ID: 0000-0002-8880-100X
Código SPIN: 9172-6975

к.м.н., научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт «Международный томографический центр» Сибирского отделения Российской академии наук. 

 

Rússia, Institutskaya 3a, Novosibirsk, Russia

Andrey Tulupov

The Institute International Tomography Center of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia

Email: taa@tomo.nsc.ru
ORCID ID: 0000-0002-1277-4113
Código SPIN: 6630-8720

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий Лабораторией нейронаук, главный научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт «Международный томографический центр» Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Российская Федерация. 

Rússia, Institutskaya 3a, Novosibirsk, Russia

Bibliografia

Arquivos suplementares