Радиотераностика: новое дыхание персонализированной медицины

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Противоопухолевая лекарственная терапия базируется на отключении белков в клетках злокачественных опухолей, которые патологически стимулируют их к автономному росту, делению и миграции (метастазированию). Иммунотерапия мобилизует собственный иммунитет организма на борьбу с раком. При этом традиционные методы лечения ― хирургия, химиотерапия и лучевая терапия ― остаются основой лечения большинства видов рака.

Лучевая терапия впервые была использована для лечения рака уже более века назад. Сегодня около половины онкологических пациентов получают её в том или ином виде. До недавнего времени бόльшая часть методов лучевой терапии строилась на дистанционной доставке дозы облучения для уничтожения очага опухоли, однако лучевая терапия не является ни системной, ни избирательной для опухолевых клеток. Несмотря на свою эффективность, дистанционная лучевая терапия имеет массу побочных эффектов, связанных с облучением окружающих опухоль здоровых тканей. Даже с самым современным оборудованием для дистанционной лучевой терапии мы непреднамеренно повреждаем нормальные ткани, окружающие опухоль. При этом дистанционная лучевая и брахитерапия, ориентируясь в основном на методы структурной визуализации (эндоскопия, ультразвуковое исследование, рентгенологическая диагностика, в том числе маммография, мультиспиральная компьютерная и магнитно-резонансная томография), не могут оказать системного противоопухолевого эффекта путём воздействия на локальные очаги опухоли.

За рубежом активно развивается новый класс лекарственных препаратов для «метаболической» диагностики и лечения опухолей, называемых радиофармацевтическими препаратами (РФП). В случае радионуклидной терапии «умные» РФП способны доставить необходимую дозу облучения непосредственно в раковые клетки, у которых нарушен метаболизм. Наблюдается бурный рост клинических исследований новых РФП, как диагностических, так и лечебных. Эти исследования показывают, что селективная доставка радиоактивных изотопов во все опухолевые клетки позволит принципиально улучшить диагностику и лечение рака, имеющего склонность к росту и диссеминации по всему телу. Данный вид лечения называется радионуклидной терапией, и она основана на патологически высоком захвате различных метаболитов опухолевыми клетками ― минералов (йод, кальций), предшественников гормонов и других биологически активных веществ (норадреналин, дофамин и пр.), рецепторов к гормонам, которые гиперэкспрессируются на поверхности клеток опухолей (соматостатин, простатспецифический антиген, глюкагонподобный пептид и др.), моноклональных антител (CD20, CD38 и др.).

Во всём мире огромное количество новых РФП, особенно терапевтического назначения, находится в настоящее время на различных фазах клинических исследований. Это диагностические РФП на основе ОФЭКТ- (^99mTc, ¹²³I) и ПЭТ-изотопов (¹³N, ¹¹C, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ga, ⁸²Rb, ⁸⁹Zr и др.). Радиоизотопная диагностика патологических очагов путём замены в РФП диагностического изотопа на лечебный (¹³¹I, ¹⁷⁷Lu, ⁹⁰Y, ²²³Ra, ²²⁵Ac и др.) раскрывает возможности для системной радиолигандной терапии, или радиотераностики. Этот новый стратегический алгоритм получил во всём мире бурное развитие.

В недалёкой перспективе радиотераностика расширит горизонты эндокринологии, онкологии, кардиологии, неврологии и других областей медицины.

МЕТАБОЛИЗМ В ОСНОВЕ

Доставка излучения непосредственно в опухолевые клетки не является каким-то новым подходом в медицине. Терапия радиоактивным йодом для лечения рака щитовидной железы и тиреотоксикоза используется с 1940-х годов. Йод естественным образом активно захватывается и накапливается не только в нормальных клетках щитовидной железы, но и в клетках злокачественной опухоли. Клетки дифференцированного рака щитовидной железы (~95% всех случаев), как правило, сохраняют этот метаболический механизм, обеспечиваемый работой натрий-йодного симпортера. Фундаментальные исследования позволили обнаружить специфические поломки в генах, которые нарушают работу натрий-йодного симпортера, что раскрывает горизонты для планирования и прогнозирования эффективности терапии радиоактивным йодом. С другой стороны, это толчок к разработке новых таргетных препаратов для воздействия на сбойные метаболические процессы вследствие генетических поломок при различных онкологических заболеваниях.

При проглатывании (в виде капсулы или жидкости) радиоактивный йод накапливается и убивает раковые клетки, где бы они ни находились. Индивидуальная таргетная биодозиметрия позволяет рассчитывать более эффективные и при этом безопасные активности радиоактивного йода для системной терапии опухолевых очагов.

Подобный естественный метаболический механизм позже был использован в разработке лекарств для лечения рака с метастазами в кости, таких как дихлорид радия-223 (Ксофиго, Xofigo), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 2013 г. для лечения метастатического рака простаты. Метастатические очаги в костном мозге вызывают разрушение костной ткани. Затем организм пытается восстановить это повреждение, регенерируя новую кость при помощи остеобластов. Это естественный защитный процесс, требующий большого количества кальция. Радий как химический элемент является метаболическим аналогом кальция, который селективно накапливается в костных метастазах и уничтожает их.

Исследователи задавались вопросом, возможно ли создать новые радиоактивные молекулы, специально предназначенные для других видов рака. Они представили инженерные радиофармацевтические препараты, которые состоят из трёх основных строительных блоков ― радиоактивной молекулы, целевой молекулы (которая распознаёт раковые клетки и прикрепляется к ним) и линкера, соединяющего эти два элемента. Такие соединения, как правило, вводятся в кровоток, откуда они избирательно накапливаются в патологических очагах, которые были выявлены ранее при радионуклидной диагностике.

Радиофармпрепараты работают лучше всего, когда они могут попасть внутрь клеток. Облучение соседних клеток создаёт дополнительный лечебный эффект, но диапазон его довольно ограничен, поэтому окружающие здоровые ткани сильно не пострадают. У альфа-излучателей пробег в тканях гораздо меньше (<0,1 мм), чем у бета-излучателей (обычно до 2 мм). Когда радиофармпрепарат прилипает или попадает внутрь клетки рака, там происходит радиоактивный распад изотопа с высвобождением энергии, которая повреждает ДНК этой и соседних клеток. Раковые клетки особенно чувствительны к радиационному повреждению ДНК. Когда ДНК клетки непоправимо повреждена, клетка умирает.

В зависимости от типа используемого радиоактивного излучения (гамма, бета, альфа) энергия воздействует не только на клетку-мишень, но и на 10–30 окружающих клеток, что позволяет убить одной молекулой РФП большее число раковых клеток.

К середине 2010-х годов FDA одобрило два новых РФП, нацеленных на молекулы определённых В-клеток, для лечения пациентов с неходжкинской лимфомой ― одним из онкогематологических заболеваний. Но широкого распространения эти препараты не получили: лечащие врачи пациентов с лимфомой не были обучены и просто опасались назначать эти радиоактивные соединения своим пациентам. Кроме того, новые РФП столкнулись с конкуренцией со стороны нерадиоактивных противоопухолевых препаратов, производители которых занимались информированием и обучением врачей.

Переломный момент в области радиотераностики наступил в 2018 г., когда FDA одобрило РФП ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera, Лютатера) для лечения нейроэндокринных опухолей (NET) пищеварительного тракта (исследование NETTER 1). В настоящее время завершаются клинические исследования пептидрецепторной радионуклидной терапии с ¹⁷⁷Lu-DOTATOC и планируются ― с ¹⁷⁷Lu-DOTANOC. Данные пептидные радиолиганды прилипают к рецепторам соматостатина, активированным на поверхности нейроэндокринных опухолей. Чем больше спектр радиолигандов, тем более индивидуальным может стать лечение, основанное на результатах молекулярной визуализации ― однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) ― на диагностическом этапе.

По мнению ведущих мировых экспертов, таким же образом ― с помощью селективно накапливающихся РФП ― можно воздействовать и на другие солидные опухоли. ¹⁷⁷Lu-DOTATATE лучше замедлял рост нейроэндокринных опухолей (рандомизированное контролируемое исследование III фазы NETTER-1), чем любой ранее применявшийся лекарственный препарат. Это был огромный шаг вперёд в развитии радиотераностики.

ОТ ВИЗУАЛИЗАЦИИ К ТЕРАПИИ

В настоящее время исследователи по всему миру разрабатывают и тестируют новые РФП для лечения различных видов рака, таких как меланома, рак лёгких, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак мозга, миеломная болезнь, лимфомы и др. Любая опухоль, имеющая на поверхности клеток таргетную молекулу (рецептор, транспортёр, антитело) и хорошее кровоснабжение, представляет собой потенциальную мишень для радиотераностики.

Методы позитронной молекулярной визуализации (ПЭТ), использующие короткоживущие радионуклиды, позволяют обнаружить опухолевые очаги во всём теле одномоментно. Предел разрешающей способности современных моделей аппаратов ПЭТ/КТ ― до 2–3 мм. Чем выше метаболическая активность опухоли, тем выше шанс её обнаружить, даже при микроскопических размерах. Исследователи научились перепрофилировать таргетные диагностические молекулы с целью «зарядить» их мощным радиоактивным изотопом, чтобы не только визуализировать, но и лечить опухолевые очаги.

Рак предстательной железы стал одним из первых «бенефициаров» такого перепрофилирования. Белок под названием PSMA содержится в больших количествах и приобретает очень высокую активность в клетках рака простаты. Несколько радиофармацевтических препаратов, нацеленных на гиперэкспрессию рецептора PSMA, сейчас проходят клинические испытания.

Большинство вариантов рака предстательной железы чувствительны к радиационному облучению или могут быть удалены путём травмирующей операции. Однако использовать данные локальные методы лечения при диссеминированных или рецидивных случаях рака проблемно, когда клетки опухоли распространяются по всему телу, образуя множество метастазов в разных органах. Методом выбора в таких клинических ситуациях является системная противоопухолевая терапия. Совмещение противоопухолевого лекарственного эффекта и системного, но в то же время туморотропного радиационного воздействия ― идеальный выбор.

Введение РФП с высокой тропностью к рецепторам PSMA, гиперэкспрессированным на опухолевых клетках (что устанавливается во время радионуклидной диагностики с помощью ОФЭКТ, ПЭТ), ― лучший способ селективной радионуклидной терапии: оказываясь в кровотоке, РФП прикрепляется к клеткам рака простаты по всему телу. Преимущество «умных» молекул для визуализации и терапии (радиотераностики), использующих одну и ту же метаболическую мишень, заключается в том, что предварительная радионуклидная визуализация (ОФЭКТ, ПЭТ) даёт предварительное представление о том, сработает ли лечение.

Помимо хорошо себя зарекомендовавших радиотераностических лигандов DOTATATE (нейроэндокринные опухоли) и PSMA (рак предстательной железы), большие ожидания в онкологии связаны с новым лигандом ― ингибитором опухольактивированного фактора активации фибробластов (fibroblast-activation-protein inhibitor, FAPI). Этот лиганд проявил высокую и тераностическую (радионуклидная диагностика + терапия) эффективность более чем при 30 злокачественных опухолях.

ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РАКА

Хотя РФП показали многообещающие результаты в ранних исследованиях, нет гарантий, что они так же, как и другие виды противораковых препаратов, самостоятельно смогут уничтожить все очаги опухоли.

Использование РФП в сочетании с другими методами лечения является основной парадигмой персонализированной комбинации потенциально эффективных методов лечения. Многие исследователи сейчас тестируют РФП в сочетании с радиационными сенсибилизаторами ― лекарствами, которые делают раковые клетки ещё более уязвимыми для радиации. Например, ведутся клинические испытания лютеция ¹⁷⁷Lu-DOTATATE в сочетании с радиационным сенсибилизатором триапином, который блокирует выработку клетками соединений, необходимых для восстановления ДНК после радиационного повреждения. В другом исследовании тестируется ¹⁷⁷Lu-DOTATATE с ингибитором поли (АДФ-рибоза) полимеразы (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP). Эти препараты, уже одобренные для лечения некоторых видов рака молочной железы, яичников и других видов рака, блокируют сам процесс восстановления ДНК. Таким образом, радиация может вызвать повреждение ДНК, а ингибитор PARP не позволит опухолевым клеткам исцелить свою ДНК после облучения.

Проводятся также исследования по комбинированной радионуклидной и иммунотерапии с целью повышения эффективности лечения без увеличения её токсичности. Недавние исследования показали, что РФП могут повысить чувствительность опухолей к иммунотерапии.

Многие опухоли являются «невидимыми» для иммунной терапии, поскольку иммунные клетки не распознают их или не работают должным образом в микросреде вокруг опухолей. Когда радионуклидная терапия разрушает раковые клетки, белки и ДНК из этих клеток попадают в кровоток, чтобы их могли распознавать иммунные клетки. Радионуклидная терапия помогает перевести опухолевые очаги путём их даже частичного разрушения из невидимых в объекты воздействия для иммунотерапевтических препаратов. Имеются свидетельства того, что иммунотерапия работает лучше, если каждая опухоль, каждый метастаз подвергается облучению, как это происходит при системной радионуклидной терапии.

В перспективе имеет смысл комбинировать радиофармпрепараты с дистанционной лучевой терапией, особенно при очагах больших размеров и/или частично резистентных к радионуклидной терапии. Дозиметрическое и топометрическое планирование такой сочетанной лучевой терапии помогает обеспечить эффективный и при этом безопасный план лечения.

ОТ РАЗОБЩЕНИЯ К ИНТЕГРАЦИИ И КОМАНДНОЙ РАБОТЕ

Развитие радиотераностики и разработка таргетных радиофармпрепаратов в нашей стране находится в зачаточном состоянии. Главной проблемой является нехватка специалистов в данной области — врачей, физиков, химиков, радиофармацевтов, биологов, генетиков, инженеров, программистов.

У нас в стране нет отдельного направления ядерной медицины, как оно существует во всех развитых зарубежных странах. По природе своей ядерная медицина мультидисциплинарна и технологически сложна, априори интегральна (изотопы, радиофармсубстанции, РФП, ОФЭКТ, ПЭТ), требует высокой компетенции и командной работы. При этом направление бурно развивается в мире и перевооружается, обновляется инновационными таргетными РФП; совершенствуются молекулярная визуализация, дозиметрия, доказательная база знаний, информационно-аналитические технологии для формирования искусственного интеллекта в области радиомики и радиогеномики. Главной, на мой взгляд, проблемой является отсутствие соответствующих кадров и технологий. В нашей стране пока нет соответствующих образовательных программ, специальности, научных школ. Это направление в мире развивается настолько стремительно, что даже в США отмечается острый дефицит врачей и смежных специалистов ядерной медицины.

Тяжелой проблемой является отсутствие в стране современного и лицензированного (Good Manufacturing Practice) радиофармацевтического производства как медицинских радиоактивных изотопов, так и холодных наборов для их изготовления в медицинских учреждениях (мировая практика). У нас в стране не разрабатывается и не планируется к внедрению ни одного современного терапевтического РФП.

Низкая информированность российских врачей и пациентов о возможностях радиотераностики также является большим тормозом её развития и внедрения в клиническую практику.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новые РФП удивляют, вызывают недоверие, неверие в их доступность и многие другие чувства у врачей и пациентов. Но только врачи, а через них и пациенты способны ощутить реальную пользу от внедрения технологии в клиническую практику. Большой прорыв в радионуклидной диагностике и терапии последних лет в мире базируется на способности к интеграции технологий и компетенций. Это невозможно осуществить без командной работы ― от планирования и производства, от лабораторного шкафа ― к постели больного.

В 2019 г. в США для дальнейшего ускорения испытаний новых перспективных радиофармацевтических препаратов Национальный институт рака ввёл инициативу по разработке и внедрению радиофармацевтических препаратов (RDI, Radiopharmaceutical Development Initiative). Подобные программы государственной поддержки радиофармацевтики и радиотераностики запущены также в странах Европы, Австралии и др.

Нам тоже стоить продумать подобные интеграционные программы развития радиофармацевтики и радиотераностики, особенно с учётом существующих тенденций и потенциальных возможностей лидерства (производство изотопов, фармацевтических субстанций; развитие ОФЭКТ- и ПЭТ-технологий, отделений радионуклидной терапии; подготовка кадровой) в нашей стране.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена в рамках государственного задания без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (прочёл и одобрил финальную версию перед публикацией).

Funding source. Th is study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. The author made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Павел Олегович Румянцев

Автор, ответственный за переписку.
Email: pavelrum@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7721-634X
SPIN-код: 7085-7976
ResearcherId: C-6647-2012

д.м.н.

Список литературы

Дополнительные файлы