Показатели магнитно-резонансной томографии как радиомные маркеры в дооперационном определении степени злокачественности внемозговых образований

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

В медицинских изображениях скрыто огромное количество информации, поэтому в последнее десятилетие в медицине активно развивается радиомика [1]. Перспективно выглядит изучение текстурного анализа для дифференциальной диагностики и функционального анализа, определение прогноза заболевания [2]. Наиболее востребован метод радиомики в онкологии [3]. Однако в начале каждой работы с использованием нового диагностического метода перед исследователями возникает проблема распознавания радиомических маркеров.

Одной из наименее изученных тем в нейрорадиологии являются внемозговые интракраниальные образования. Из внемозговых интракраниальных образований менингиомы относятся к наиболее часто встречающимся [4]. В литературе подробно описаны различные варианты менингиом [5]. При этом примерно в 15% случаев следует говорить об атипичных менигиомах со степенью злокачественности G2 или более [6]. Современные методы патоморфологии позволяют устанавливать степень злокачественности по одному критерию, а именно наличию четырёх митозов в поле зрения, что свидетельствует о развитии атипичной менингиомы [7]. Однако выявление радиомных маркеров и проведение дальнейших работ в этом направлении может позволить в рамках предоперационной диагностики сделать вывод о степени злокачественности образования, что окажет влияние не только на тактику хирургического вмешательства, но и, как следствие, на улучшение результатов лечения.

При наличии очаговой патологии врачу-рентгенологу необходимо определить генез образования, оценить локализацию (внутримозговое или внемозговое), а также сделать всё возможное, чтобы предположить степень злокачественности при опухолевом генезе. На сегодняшнем этапе развития медицины не существует точных томографических критериев, позволяющих отличить менингиому от схожих патологий, таких как гемангиоперицитома [7] или солитарная фиброзная опухоль твёрдой мозговой оболочки. Таким образом, при первичной диагностике или гистологически не верифицированном образовании безосновательно использовать термин «менингиома». В таких случаях в клинической практике при выполнении исследований методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), возможно, стоит использовать термины «внемозговое образование» или «новообразование мозговых оболочек», согласно Международной классификации болезней. Пожалуй, наиболее важной задачей при первичной диагностике опухоли является не определение её гистологического типа, а предположение степени злокачественности выявленного новообразования.

Цель исследования ― выявить радиомные маркеры для предоперационной оценки степени злокачественности внемозгового образования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Наблюдательное одноцентровое ретроспективное неконтролируемое исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: наличие интракраниального образования с изменениями в кортико-субкортикальных отделах, а также результатов послеоперационного патоморфологического исследования; данные диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ), динамического контрастирования (DCE) и T2*-контрастной перфузии (DSС) в протоколе сканирования.

Критерии исключения: отсутствие патоморфологической верификации; отсутствие DCE и/или DSС в протоколе сканирования.

Условия проведения

Проведён ретроспективный анализ данных МРТ краниальной зоны. МРТ выполнено в период с 2017 по 2021 г.

Описание медицинского вмешательства

Анализу были подвергнуты протоколы МРТ краниальной области. Все исследования выполнены на аппарате Philips Achieva 1,5 Т (Нидерланды) с использованием многоканальной головной катушки. При выполнении МРТ головного мозга в рамках протокола сканирования анализу подвергались следующие последовательности: Т2-ВИ (взвешенные изображения), Т1-ВИ, FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery ― восстановление инверсии с ослаблением жидкости), ДВИ (максимальный b-фактор 1000 с/мм²) с последующим автоматическим построением карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД).

Методика контрастирования. Доза контрастного препарата делилась на два введения. При первом введении выполнялось динамическое контрастирование (dynamic contrast enhanced, DCE). Сразу после окончания сбора данных DCE выполнялось второе введение контрастного вещества и проводился сбор данных Т2* контрастной перфузии (dynamic susceptibility contrast, DSC). По окончании DSC без дополнительного введения контрастного вещества выполнялась Т1-взвешенная 3D-последовательность, а потом Т1 спиновое эхо в аксиальной плоскости. При оценке перфузии использованы относительные значения (отношение к симметрично расположенному неизменённому участку в противоположном полушарии).

Сегментация изображений и выявление радиомных маркеров. По полученным данным полуавтоматическим способом сначала выполнялась сегментация основного очага и зоны перифокальных изменений опытным врачом-рентгенологом (опыт работы в онко- и нейрорадиологии более 15 лет), затем ― измерения от основного очага и от зоны перифокальных изменений на картах ИКД, DSС и анализировалось DCE.

Основной исход исследования

Первичная конечная точка: внемозговое образование по данным МРТ.

Дополнительные исходы исследования

Вторичная конечная точка: качественная оценка картины диффузии по данным ДВИ; результаты количественной оценки значений ИКД; оценка динамической кривой от зоны перифокальной инфильтрации; оценка перфузионных карт.

Анализ в подгруппах

Участники исследования разделены на 2 группы: 1-я ― пациенты c наличием перифокальных изменений; 2-я (группа сравнения) ― с внемозговым образованием без перифокальных изменений.

Методы регистрации исходов

Всем пациентам после МРТ выполнено оперативное лечение и проведена патоморфологическая верификация образования.

Этическая экспертиза

В работе проведён анализ базы данных учреждения. При госпитализации все пациенты подписывают информированное согласие на обработку персональных данных, в том числе медицинской документации, в целях осуществления Центром учебного процесса, научных исследований, публикации в научной литературе при условии соблюдения врачебной тайны.

Статистический анализ

Принципы расчёта размера выборки. При планировании и проведении исследования размер выборки для достижения требуемой статистической мощности результатов не рассчитывался. В связи с этим полученная в ходе исследования выборка участников не может считаться в достаточной степени репрезентативной, что не позволяет экстраполировать полученные результаты и их интерпретацию на генеральную совокупность аналогичных пациентов за пределами исследования.

Методы статистического анализа данных. Для анализа данных использовали программу Stata 13 (StataCorpLP, CollegeStation, TX, США). Нормальность распределения признаков оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Условие равенства дисперсий распределения признаков рассчитывали по критерию Левена. Для описательной статистики нормально распределённых признаков с равенством дисперсий использовали вычисление средних значений и стандартных отклонений. Качественные переменные представлены в виде чисел (%), количественные переменные ― в виде медианы (25-й; 75-й процентиль), если не указано другое (Q1; Q3). Выполнен регрессионный анализ для выявления предикторных переменных при бинарной переменной отклика с использованием показателей простой и множественной логистической регрессии. Регрессия пропорциональных рисков использована для оценки связи между одной и более непрерывными или категориальными переменными до наступления неблагоприятного события. Уровень значимости для всех используемых методов установлен как p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Согласно критериям включения, в исследование включено 156 пациентов. Средний возраст 50,63±6,41 года.

Пациенты разделены на 2 группы: c наличием перифокальных изменений (n=106; 1-я группа), с внемозговым образованием без перифокальных изменений (n=50; 2-я группа). Патоморфологические характеристики представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Патоморфологическая характеристика выявленных образований

Патоморфологическая характеристика	Число пациентов, n
Абсцесс головного мозга	2
Метастатическое поражение (рак молочной железы или рак лёгкого)	30
Типичные менингиомы G1	100
Атипичные менингиомы G2-3	16
Гемангиобластома G1	1
Невринома G1	7

 

Основные результаты исследования

Максимальный размер основного очага (узла) поражения в 1-й группе составил 2,2 см (1,4; 4,3), во 2-й группе ― 1,2 см (0,9; 3,5); ограничение диффузии от основного очага поражения в 1-й группе выявлено у 42 (39,6%) человек, во 2-й группе ― у 7 (14%).

Максимальный размер перифокальных изменений в 1-й группе составил 2,85 см (1,5; 4,7). Ограничение диффузии от периферической зоны выявлено в 52 (49,1%) случаях.

В 1-й группе было определено значение ИКД как от самого выявленного очага, так и от зоны перифокальных изменений при различных патологиях (табл. 2). Значение ИКД от прилежащей к узлу мозговой ткани во 2-й группе составило 0,71±0,07×10^-3 мм²/с.

 

Таблица 2. Диффузионные и перфузионные показатели перифокальных изменений при различной патологии головного мозга в группе 1

Патология головного мозга	ИКД (×10-3 мм2/с)		DSC относительно контралатерального полушария		DCE
	от узла	от перифокальных изменений	от узла	от перифокальных изменений	от узла	от перифокальных изменений
Типичная менингиома G1	1,52±0,95	1,78±0,73	Не изменены, могут быть несколько повышены	Не изменены или понижены	Различные	Различные
Атипичная менингиома G2–G3	0,72± 0,05	1,13±0,86	Повышение rCBF, снижение rCBV	Повышение rCBF, снижение rCBV	Различные	Различные
Метастаз	1,03± 0,15	1,55±0,23	Повышены	Не изменены или понижены	Различные	Не изменены, нет раннего накопления
Невринома	1,2±0,04	1,56±0,06	Не изменены или понижены	Не изменены или понижены	Не изменены, нет раннего накопления	Не изменены, нет раннего накопления
Абсцесс	0,63± 0,04	1,26±0,06	Понижены	Не изменены или понижены	Нет раннего накопления	Не изменены, нет раннего накопления

Примечание. ИКД ― измеряемый коэффициент диффузии; DSC ― T2* перфузия; DCE ― динамическое контрастирование.

 

При проведении многофакторного линейного регрессионного анализа у пациентов 1-й группы с верифицированной менингиомой (n=66) выявлено, что максимальный размер основной зоны поражения увеличивал коэффициент объёмного регионарного мозгового кровотока (regional cerebral blood flow, rCBF) от зоны перифокальных изменений в 3,3 раза (βcoef. 3,3; доверительный интервал 1,27; 5,28), p=0,003 (рис. 1), однако снижал объём мозгового кровотока (cerebral blood volume, rCBV) в 4 раза (βcoef. 4; ДИ -7,46; -0,71), p=0,02 (рис. 2).

 

Рис. 1. Линейный регрессионный анализ: связь между размером опухоли и rCBF.

 

Рис. 2. Линейный регрессионный анализ: связь между размером опухоли и rCBV.

 

При анализе значений DCE во 2-й группе не выявлена корреляционная связь между размером опухоли и DCE от зоны перифокальных изменений в отличие от показателей перфузионных карт (рис. 3).

 

Рис. 3. Атипичная менингиома: ADC ― карта измеряемого коэффициента диффузии; CBF ― карта скорости мозгового кровотока; CBV ― карта объёма мозгового кровотока; MTT ― карта средней скорости прохождения.

 

Дополнительные результаты исследования

Для внедрения результатов работы в клиническую практику при впервые выявленном внемозговом образовании предложен алгоритм использования методик МРТ (рис. 4).

 

Рис. 4. Алгоритм МР-диагностики впервые выявленного внемозгового образования.

 

Нежелательные явления

Отсутствовали.

ОБСУЖДЕНИЕ

Радиомические маркеры позволяют получать новые результаты из давно используемых медицинских изображений. При этом радиомика является недавно зародившейся и бурно развивающейся областью, и на данный период времени все работы сосредоточены на сегментации основного опухолевого очага, а работ, которые изучают тканевые характеристики вокруг образования, в мировой литературе практически нет.

Наиболее изученной областью в нейрорадиологии являются глиомы. Имеются работы, обсуждающие результаты оценки перифокальных изменений при глиомах [8], где вокруг глиальной опухоли формируется опухолевая инфильтрация. В то же время перифокальные изменения при внемозговых образованиях изучены недостаточно. Нам удалось найти очень ограниченное число работ, в которых изучались перифокальные изменения при внемозговых образованиях [9].

Помимо этого, показатели, которые используются в радиомике, не стандартизированы, как и используемые МРТ-последовательности, что делает и сам процесс, и результаты работ трудно тиражируемыми и масштабируемыми. Имеется совсем небольшое количество работ по выявлению эффективных радиомических маркеров.

Резюме основного результата исследования

В ходе работы были изучены показатели, которые выглядят наиболее перспективно для использования при дальнейшем развитии радиомики. К таким показателям относятся ДВИ, значения ИКД и перфузионные показатели. Был проведён многофакторный линейный регрессионный анализ корреляции показателей (ДИ -7,46; -0,71), p=0,02 (см. рис. 2).

При анализе значений DCE во 2-й группе не выявлена корреляционная связь между размером опухоли и DCE-значениями.

Обсуждение основного результата исследования

В клинической практике при обнаружении внемозгового новообразования на МРТ важно оценить не только структуру образования, но и выявить или исключить именно перифокальные изменения, поскольку в нашей работе в группе пациентов без перифокальных изменений не было выявлено ни одной злокачественной менингиомы. Таким образом, результат нашей работы демонстрирует, что отсутствие перифокальных изменений практически исключает злокачественность выявленного образования.

В клинической практике с целью исключения перифокальных изменений при наличии у пациента внемозгового образования достаточно использовать FLAIR как последовательность, при которой инфильтративные или отёчные изменения становятся наиболее демонстративными. Нужно учитывать, что отсутствие перифокальных изменений не гарантирует отсутствия атипии в данной опухоли, равно как и при наличии перифокальных изменений не всегда будет получена атипичная морфологическая картина. Однако ввиду сложности дифференциальной диагностики и отсутствия прямых критериев, указывающих на атипию, есть ярко выраженная необходимость использовать все критерии, в том числе косвенные. Набор косвенных критериев в большинстве случаев и будет определять решение врача-рентгенолога.

При выявлении перифокальных изменений на МРТ важно оценить их генез (ишемия, вазогенный или цитотоксический отёк, инфильтрация). На сегодняшний день в каждом протоколе сканирования головного мозга используются ДВИ. Ишемические изменения мозга на ДВИ подробно изучены в отличие от перифокальных изменений при внемозговых образованиях. При дифференциальной диагностике выявленных изменений важно анализировать не только наличие ограничения диффузии, но и ИКД карты. Это необходимо, в первую очередь, для исключения эффекта Т2-просвечивания и исключения ложноположительных результатов, во-вторых ― для определения значения ИКД.

Согласно результатам нашего исследования, получены разные значения ИКД как от самого узла, так и от перифокальных изменений. При этом нужно отметить, что значение ИКД от прилежащего мозгового вещества при наличии внемозгового образования, но при отсутствии перифокальных изменений, составило 0,71±0,07×10^-3 мм²/с. Факт статистически значимой разницы в значениях ИКД от мозгового вещества и от перифокальных изменений при менингиомах является прогностически интересным в плане его учёта для дооперационного предположения о степени злокачественности.

На наш взгляд, важным ограничивающим фактором, влияющим на значение ИКД, является наличие кальцинатов в структуре самого образования, так как они будут искажать значение или делать совершенно невозможным его адекватный подсчёт. Однако наличие кальцинатов в структуре менингиомы является явным признаком отсутствия в ней роста, и, как следствие, развитие в ней атипии клеток становится ещё менее вероятной [10].

Другой методикой, применяемой нами в рамках этой работы, послужила методика МР-перфузии. В настоящем исследовании для изучения выявленных изменений использовали два типа МР-перфузии с применением контрастного вещества ― Dynamic susceptibility contrast (DSC) и dynamic contrast enhanced (DCE). В литературе описано применение перфузионных методик при множестве патологий [11, 12]. При исследовании головного мозга DCE может быть включено в протокол сканирования для оценки проницаемости сосудистой стенки [13, 14].

По данным литературы, в дифференциальной диагностике типичной и атипичной менингиомы использование перфузионных методов представляется целесообразным. Однако, по результатам нашей работы и ещё ряда авторов, важно оценивать именно перифокальные изменения для принятия адекватного решения о предполагаемой степени злокачественности [15].

Наибольшее повышение перфузионных значений относительно противоположного полушария будет наблюдаться в случаях ангиоматозной менингиомы [15] и атипичной менингиомы, что продемонстрировано и в нашей работе.

При дальнейшем динамическом наблюдении и отсутствии гистологической верификации, на наш взгляд, может быть применён разработанный алгоритм, но с обязательной оценкой роста самого образования и появления/нарастания перифокальных изменений.

При наличии гистологической верификации в анамнезе использование перфузионных методик не требуется при типичной менингиоме (G=1). В этом случае для оценки продолженного роста или рецидива достаточно контрастирования без использования перфузионных протоколов, но нельзя забывать о необходимости оценки атрофических изменений мозгового вещества в зоне оперативного вмешательства. При подтверждении атипии менингиомы (G=2–4) перфузионные методики необходимы для оценки динамики изменений. При выполнении динамического исследования атипичных менингиом необходимо учитывать, какой вид хирургического лечения был выполнен пациенту (хирургическое удаление, лучевая терапия, эмболизация афферентов опухоли и пр.). Данный подход аналогичен протоколу мониторинга глиом.

При увеличении размера самой опухоли и наличии перифокальных изменений очевидна необходимость использования оценки перфузионных карт в корреляции со значением ИКД как предиктора степени злокачественности.

Ограничения исследования

Результат нашей работы относительно DCE свидетельствует о том, что вопрос использования DCE для оценки степени злокачественности внемозгового образования в клинической практике остаётся открытым и требует дальнейшего изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перфузионные и диффузионные методы в сочетании с анатомическими последовательностями демонстрируют потенциал и могут выступать радиомическими маркерами при диагностике и лечении внемозговых образований. В дальнейшем наиболее перспективным выглядит выявление радиомических функциональных маркеров от зоны перифокальных изменений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Т.А. Берген, И.А. Сойнов ― концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание текста статьи; М.Г. Пустоветова ― анализ полученных данных, написание текста статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. T.A. Bergen, I.A. Soynov ― research concept and design, processing and analysis, writing the manuscript; M.G. Pustovetova ― processing and analysis, writing the manuscript. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Татьяна Андреевна Берген

Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина

Email: tbergen@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1530-1327
SPIN-код: 5467-7347

к.м.н.

Россия, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, д. 15

Илья Александрович Cойнов

Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина

Email: i_soynov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3691-2848
SPIN-код: 8973-2982

к.м.н.

Россия, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, д. 15

Мария Геннадьевна Пустоветова

Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина

Автор, ответственный за переписку.
Email: patophisiolog@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2409-8500
SPIN-код: 4694-2576

д.м.н., профессор

Россия, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, д. 15

Список литературы

Дополнительные файлы