Возможности применения магнитно-резонансной томографии с использованием гепатотропных контрастных веществ для функциональной оценки печени

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Печень является жизненно важным органом, выполняющим множество функций: детоксикационную, метаболическую (синтез белков, участие в жировом, углеводном обменах и др.), внешнесекреторную. Нарушения в работе печени встречаются при различных состояниях (инфекционных, аутоиммунных заболеваниях, лекарственных поражениях и т.д.) и на ранних этапах могут протекать бессимптомно. Оценка функционирования органа необходима для определения тактики ведения пациента с патологией печени, особенно при планировании оперативного лечения — во избежание развития осложнений, связанных с пострезекционной печёночной недостаточностью. Существующие лабораторные и инструментальные методы её анализа имеют свои недостатки и преимущества [1, 2].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с внеклеточными контрастными агентами активно применялась для оценки анатомии и характеристики образований печени. Появление гепатотропных контрастных агентов расширило диагностические возможности метода за счёт появления новой фазы — гепатоспецифической (ГСФ).

К гепатотропным контрастным препаратам относятся гадобеновая кислота и гадоксетовая кислота [3, 4]. Между приведёнными препаратами имеются существенные различия. Около 5% от введённой дозы гадобеновой кислоты поглощается гепатоцитами. ГСФ оценивается через 1–3 часа от начала инъекции. При использовании же гадоксетовой кислоты (ГК) в качестве контрастного агента в клетки печени поступает значительно больше вещества — до 50%. ГСФ обычно получают через 15–25 минут от введения препарата. В связи с характеристиками препарата в клинической практике для оценки ГСФ чаще используется ГК [3].

Существуют предварительные данные, что магнитно-резонансные (МР) исследования (с гепатотропными контрастными средствами) могут применяться и для оценки функционирования печени. Изучение возможности использования МРТ как метода анатомической и функциональной оценки печени представляет существенный научный и практический интерес.

ЦЕЛЬ

Изучить возможность функциональной оценки печени на основании показателей, полученных при анализе данных МРТ органа с контрастированием гепатотропным контрастным веществом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Данная работа представляет результат ретроспективного многоцентрового выборочного исследования.

Критерии соответствия

В рамках исследования были проанализированы данные пациентов старше 18 лет, которым была проведена МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием ГК, и были выполнены лабораторные анализы крови (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма).

Для последующего статистического анализа пациенты были разделены на две группы. В первую группу были включены пациенты с циррозом печени различной этиологии и признаками нарушения функций печени по данным клинико-лабораторного анализа. Во вторую группу были включены пациенты с неизменённой паренхимой печени, доброкачественными образованиями печени, артериовенозными шунтами в отсутствие признаков нарушения функций печени по данным клинико-лабораторного анализа.

Условия проведения

Работа была выполнена с использованием данных трёх центров за 2020–2023 год: Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Отраслевого клинико-диагностического центра ПАО «Газпром».

Протокол магнитно-резонансной томографии

МР-исследования печени с контрастированием ГК были выполнены на трёх моделях МР-томографов. В Национальном медицинском исследовательском центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова был использован Signa Voyager 1,5 Тесла (GE Healthcare, США), в Медицинском научно-образовательном центре Московского государственного университета — Magnetom Vida 3 Тесла (Siemens Healthineers, Германия), в Отраслевом клинико-диагностическом центре ПАО «Газпром» — Ingenia 1,5 Тесла (Philips, Нидерланды).

Контрастное вещество (Primovist, Bayer Healthcare, Германия) вводилось внутривенно из расчёта 0,025 ммоль/ кг массы тела. Протокол МР-исследования представлен в табл. 1.

 

Таблица 1. Протокол магнитно-резонансной томографии печени с использованием гадоксетовой кислоты в качестве контрастного агента

Программа	Импульсная последовательность	TR, мс	TE, мс	FA, град	Толщина среза, мм	Число срезов
Топограмма	HASTE	2000	90	110	5	3
Т2-ВИ, поперечная плоскость	TSE	3000	90	140	5	20–30
Т2-ВИ с подавлением сигнала от жира, поперечная и фронтальная плоскости	TSE	3000	90	140	5	20–30
Т1-ВИ, поперечная и фронтальная плоскости	VIBE	9	4	10	3	25
T1-ВИ со сдвигом фазы, поперечная плоскость	VIBE	9	2 и 5	10	3	25
Диффузионно-взвешенные изображения, b-фактор 0, 500, 1000, поперечная плоскость	DWI	6000	90	–	3	20
Т1-ВИ для динамического контрастирования (6 фаз), поперечная плоскость	VIBE	9	4	10	3	30
МР-холангиография, фронтальная плоскость	HASTE	2500	110	130	3	35
T1-ВИ в отсроченную фазу, поперечная плоскость	VIBE	9	4	10	3	30

Примечание. ВИ — взвешенное изображение; МР — магнитно-резонансная.

 

Для анализа использовались серии поперечных Т1-взвешенных изображений (ВИ) с толщиной среза 3–6 мм — до введения контрастного вещества и через 15–20 мин после его введения.

Измерялась интенсивность сигнала (в условных единицах) в области интереса (region of interest, ROI), помещённой на:

• паренхиму печени (левую и правую доли), вне границ опухолей, сосудов, желчных протоков и артефактов (если такие имеются), ROI диаметром не менее 2 см²;
• паренхиму селезёнки, ROI диаметром не менее 2 см²;
• просвет воротной вены, ROI диаметром не менее 0,5 см² (рис. 1).

 

Рис. 1. Магнитно-резонансная томография с контрастированием гадоксетовой кислотой. Т1-взвешенные изображения, аксиальный срез, 20 минут от введения контрастного вещества. Измерение интенсивности сигнала в областях интереса: a — паренхима правой и левой доли печени; b — паренхима селезёнки; c — просвет воротной вены.

 

По данным МРТ с контрастированием ГК были рассчитаны следующие показатели:

• интенсивность сигнала печени (ИСП) — среднее значение интенсивности сигнала (ИС) левой правой долей печени: $\mathrm{ИСП}=\frac{{\mathrm{ИС}}_{\mathrm{левой} \mathrm{доли}}+{\mathrm{ИС}}_{\mathrm{правой} \mathrm{доли}}}{2}$ ;
• отношение ИСП к интенсивности сигнала селезёнки (ИСС): ИСП/ИСС;
• отношение ИСП к интенсивности сигнала в просвете воротной вены (ИСВ): ИСП/ИСВ.

В каждой группе анализировались следующие данные лабораторного анализа крови, ближайшие к дате МР-исследования с ГК: общий билирубин, альбумин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), протромбиновое время (ПВ).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных была выполнена с использованием программы STATISTICA 12.0 (TIBCO Software, США). Оценка статистической значимости различий между первой и второй группой была проведена с использованием U-критерия Манна–Уитни по следующим параметрам: ИСП, ИСП/ИСС, ИСП/ИСВ. Ранговая корреляция по Спирмену была проведена с целью выявления связи между значениями ИСП и следующими показателями лабораторного анализа крови: общим билирубином, альбумином, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, ПВ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В рамках данной работы были проанализированы данные 53 пациентов (25 мужчин и 28 женщин), которым была выполнена МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием ГК.

В первую группу (19 человек в возрасте от 34 лет до 71 года, средний возраст 51,2±9,8 года) были включены пациенты с циррозом печени различной этиологии (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика пациентов первой группы по этиологии изменений печени

Этиология изменений печени	Количество пациентов	Злокачественные образования
Гепатит C	8	У 4 обследуемых была гистологически верифицирована ГЦК, у двоих — ГЦК была выявлена по данным МРТ с контрастированием ГК без гистологического подтверждения
Гепатит B	2	У 1 обследуемого гистологически верифицирован холангиоцеллюлярный рак
Алиментарная этиология	2	–
Неуточнённая этиология	1	–
Токсическая этиология	1	–
Неалкогольная жировая болезнь печени	1	–
Первичный склерозирующий холангит	2	–
Синдром Бадда–Киари	1	–
Болезнь Вильсона–Коновалова	1	–

Примечание. ГК — гадоксетовая кислота; ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома; МРТ — магнитно-резонансная томография.

 

Во вторую группу (34 человека в возрасте от 24 до 84 лет, средний возраст 57,6±15,8 года) были включены пациенты с ненарушенными функциями печени (табл. 3).

 

Таблица 3. Характеристика пациентов второй группы по этиологии изменений печени

Этиология изменений печени	Количество пациентов
Неизменённая паренхима печени	7
Доброкачественные образования печени (аденомы печени, фокальные нодулярные гиперплазии, гемангиомы, кисты печени)	25
Артериовенозные шунты	2

 

Основные результаты исследования

Результаты проведённого статистического анализа значимости различий между группами по параметрам ИСП, ИСП/ИСС, ИСП/ИСВ представлены в табл. 4. При сравнении групп было установлено, что значение ИСП у пациентов с неизменённой паренхимой печени статистически значимо выше, чем у пациентов с циррозом печени (p <0,001). Показатель ИСП/ИСС также статистически значимо различался между группами: во второй группе значение медианы параметра значимо выше (p <0,001). Статистически значимые различия между группами по параметру ИСП/ИСВ выявлены не были (p >0,05) (рис. 2).

 

Таблица 4. Результаты статистического анализа значимости различий первой и второй групп

	Значение ИСП	Значение ИСП/ИСС	Значение ИСП/ИСВ
Первая группа	919,05 [669, 65; 1258, 35]	1,2 [1, 04; 1, 7]	1,44 [1, 29; 1, 83]
Вторая группа	1525,13 [1460, 5; 1631, 4]	1,7 [1, 46; 1, 96]	1,6 [1, 43; 1, 83]
Значение p	0,0000001	0,00076	0,1

Примечание. ИСП — интенсивность сигнала печени; ИСП/ИСС — отношение интенсивности сигнала печени к интенсивности сигнала селезёнки; ИСП/ИСВ — отношение интенсивности сигнала печени к интенсивности сигнала в просвете воротной вены.

 

Рис. 2. Диаграммы размаха показателей для первой и второй группы: a — значения параметра «интенсивность сигнала печени»; b — значения параметра «отношение интенсивности сигнала печени к интенсивности сигнала селезёнки»; c — значения параметра «отношение интенсивности сигнала печени к интенсивности сигнала в просвете воротной вены». В случаях a и b различия в значениях статистически значимы (p=0,0000001 и p=0,00076 соответственно), в случае c различия статистически не значимы (p=0,1).

 

В ходе корреляционного анализа были выявлены статистически значимые обратные связи значения ИСП со следующими показателями анализа крови:

• общим билирубином (r=–0,61; p=0,000001);
• АСТ (r=–0,57; p=0,000009);
• АЛТ (r=–0,44; p=0,001);
• ЩФ (r=–0,45; p=0,0007);
• ГГТ (r=–0,5; p=0,0003);
• ПВ (r=–0,34; p=0,04) (рис. 3).

 

Рис. 3. Диаграммы рассеяния для показателя «интенсивность сигнала печени» и следующих параметров: a — концентрации общего билирубина (r=–0,61; p=0,000001); b — уровня активности аспартатаминотрансферазы (r=–0,57; p=0,000009); c — уровня активности аланинаминотрансферазы (r=–0,44; p=0,001); d — уровня активности щелочной фосфатазы (r=–0,45; p=0,0007); e — уровня активности γ-глутамилтранспептидазы (r=–0,5; p=0,0003); f — протромбинового времени (r=–0,34; p=0,04).

 

По шкале Чеддока заметная сила корреляционной связи была выявлена между значением ИСП и значениями общего билирубина и АСТ. Умеренная сила корреляции была установлена между ИСП и показателями АЛТ, ЩФ, ГГТ и ПВ.

В связи с недостаточным количеством данных по значениям альбумина сыворотки среди пациентов второй группы корреляционный анализ проводился по результатам лабораторных анализов крови пациентов первой группы. Статистически значимой связи между показателем альбумина сыворотки и ИСП выявлено не было (r=0,13; p=0,61) (рис. 4).

 

Рис. 4. Диаграмма рассеяния для показателя «интенсивность сигнала печени» и концентрации альбумина (r=0,13; p=0,61).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным проведённого анализа следует, что значения ИСП значительно различаются между исследуемыми группами. Высокие значения ИСП пациентов второй группы обусловлены активным захватом ГК гепатоцитами с сохранной функцией [5, 6]. В первой группе захват контрастного агента клетками снижен в связи с нарушением функции гепатоцитов и уменьшением их количества, что отражается в снижении интенсивности сигнала паренхимы печени при МР-исследовании [7, 8].

В отношении селезёнки ГК демонстрирует характеристики внеклеточного контрастного агента, поскольку клетки органа не содержат белков, транспортирующих ГК внутрь клетки [9]. Было предположено, что показатель ИСП/ИСС может отражать функциональное состояние печени. По результатам проведённого анализа были выявлены статистически значимые различия значений ИСП/ИСС между группами, что даёт основания предполагать, что данный параметр может быть эффективен в функцио-нальной оценке органа.

Таким образом, показатели ИСП и ИСП/ИСС могут отражать функцию печени, что согласуется с результатами исследований других авторов.

M. Yang и соавт. в своей работе провели анализ лабораторных данных и МР-изображений с контрастированием ГК, полученных от 120 пациентов (с нормальной и нарушенной функцией печени). Оценка проводилась по следующим параметрам, полученным в ГСФ: ИСП, ИСВ, ИСС, ИСП/ИСВ, ИСП/ИСС, ИСВ/ИСС. Значимые различия были выявлены среди следующих показателей: ИСП, ИСП/ИСВ, ИСП/ИСС. Авторы пришли к выводу, что данные параметры могут быть использованы в функциональной оценке печени [9].

В исследовании N. Bastati и соавт. на основании анализа данных 128 пациентов, было показано, что МРТ с ГК позволяет оценить вероятность приживления трансплантата печени у пациентов, перенёсших ортотопическую трансплантацию органа. В своей работе авторы использовали визуализационную систему функциональной оценки печени (functional liver imaging score, FLIS), основанную на сумме трёх критериев, каждый из которых оценивается от 0 до 2 баллов (ИСП, экскреция ГК в желчевыводящие пути, соотношение ИСП и ИСВ). Кроме того, был оценён индекс относительного контрастного усиления печени (ИОКУП) [10]:

$\mathrm{ИОКУП}=\frac{{\mathrm{ИСП}}_{\mathrm{В} \mathrm{ГСФ}}-\mathrm{ИСП}}{\mathrm{ИСП}}\times 100$.

М.К. Мнацаканян и соавт. в своей работе сравнивали эффективность МР-оценки функции печени пациентов, которым планируется оперативное лечение, с гепатосцинтиграфией с Тс-99м-меброфенином, совмещённой с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией. МР-оценка происходила по показателю функционального остатка печени (FunctFLR) и гепатоцеллюлярному индексу поглощения (HIU), оцениваемым по ГСФ. Кроме того, проводилась оценка по системе FLIS.

FunctFLR был рассчитан по формуле:

$\mathrm{FunctFLR}=\mathrm{FLR}\times \frac{\mathrm{RLE}}{\mathrm{m}}$,

где FLR — будущий остаток печени, который определялся с помощью КТ или МР-волюметрии, m — масса тела пациента, а RLE — относительное контрастное усиление печени. Оно было рассчитано по формуле:

$\mathrm{RLE}=\frac{{\mathrm{Sl}}_{\mathrm{hb}}-{\mathrm{Sl}}_{\mathrm{pre}}}{{\mathrm{Sl}}_{\mathrm{pre}}}$,

где SI_hb — средняя интенсивность сигнала трёх областей интереса в гепатобилиарной фазе, SI_pre — средняя интенсивность сигнала трёх областей в нативной фазе.

HIU оценивался по формуле:

$HIU=VL\times \left(\frac{L20}{S20}-1\right)$,

где VL — объём печени, L20 — средняя ИСП на контрастных Т1-ВИ с подавлением жира, S20 — средняя ИСС на контрастных T1-ВИ с подавлением жира.

Авторы сделали вывод о возможной перспективе использования МРТ с ГК в качестве альтернативного метода функциональной оценки печени при планировании обширных резекций [11].

В ряде работ также была отражена эффективность показателя ИСП/ИСВ в функциональной оценке печени [9, 12]. К примеру, в исследовании W. Zhang и соавт. анализировались данные МРТ с контрастированием ГК, полученные от 92 пациентов с ненарушенной функцией печени и с циррозом на фоне гепатита В. Оценивались следующие показатели: ИСП/ИСВ в ГСФ, значения лабораторных анализов крови (общего билирубина, альбумина, количества тромбоцитов). Было установлено, что показатель ИСП/ИСВ в ГСФ отражает тяжесть поражения функции у пациентов с циррозом печени на фоне гепатита B и коррелирует с лабораторными данными. Авторы пришли к выводу, что данный показатель может служить биомаркёром, позволяющим оценить функцию печени [12].

Однако в текущем исследовании данное предположение не нашло подтверждения: значения ИСП/ИСВ между группами статистически значимо не различались. Возможно, это обусловлено выраженной гипербилирубинемией у некоторых пациентов первой группы, особенно у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Так, в исследовании N.K. Lee и соавт. было выявлено, что билирубин конкурирует с ГК за поглощение гепатоцитами в условиях выраженной гипербилирубинемии, что приводит к задержке поглощения ГК и замедлению выведения контрастного агента из крови [13]. В настоящем исследовании первая группа гетерогенна по этиологии цирротических изменений печени, медиана значений общего билирубина равняется 43,25 [22, 4; 211, 17] мкмоль/л. По всей вероятности, выраженная гипербилирубинемия ряда пациентов первой группы повлияла на показатель ИСП/ИСВ, что в условиях небольшой выборки привело к отсутствию статистической значимости различий параметра ИСП/ИСВ между группами.

Данные проведённого корреляционного анализа также свидетельствуют в пользу возможности МР-оценки функции печени и во многом соотносятся с результатами исследования M. Yang и соавт., которые в ходе своего исследования выявили статистически значимые обратные связи для ИСП и значений общего билирубина (r=–0,52; p <0,001), альбумина (r=0,48; p <0,001), АСТ (r=–0,5; p <0,001), АЛТ (r=–0,49; p <0,001) и ПВ (r=–0,52; p <0,001) [9]. В настоящем исследовании, в отличие от работы M. Yang и соавт., не подтвердилось наличие корреляционной связи между значениями ИСП и показателями альбумина сыворотки. Данный факт может быть обусловлен небольшим объёмом выборки — альбумин редко был включён в лабораторный анализ крови пациентов второй группы, в связи с чем наличие корреляции оценивалось по данным пациентов первой группы.

В настоящем исследовании между показателем ИСП и значением общего билирубина крови установлена заметная сила корреляционной связи (r=–0,61; p <0,001). Стоит отметить, что именно данный маркёр используется в ряде шкал для определения функционального состояния печени. К примеру, на основании уровня общего билирубина крови в системе оценки Консорциума хронической печёночной недостаточности (Chronic Liver Failure-Consortium) и шкале последовательной оценки органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment) оценивается дисфункция печени [14, 15]. Азиатско-Тихоокеанская ассоциация по изучению печени (Asian Pacific Association for the Study of the Liver), в своём определении острой печёночной недостаточности на фоне хронической, предлагает оценивать два показателя лабораторных анализов крови: общий билирубин и международное нормализованное отношение, или активность протромбина [15]. Таким образом, полученный в текущем исследовании результат корреляционного свидетельствует о возможности функциональной оценки печени на основании данных МРТ с контрастированием ГК.

Ограничения исследования

Отсутствие корреляционной связи между значениями ИСП и показателями альбумина сыворотки может быть обусловлено недостаточным количеством анализируемых данных. Требуется дальнейшее исследование с большим количеством пациентов.

Пациенты первой группы гетерогенны по этиологии цирроза, что могло повлиять на отсутствие статистической значимости различий по параметру ИСП/ИСВ. Необходимо дальнейшее исследование с большим количеством пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам проведённого анализа выявлены статистически значимые различия между группами пациентов с нормальными и нарушенными функциями печени по таким МР-показателям, как ИСП и ИСП/ИСС. Эти результаты подтверждают возможность функциональной оценки печени по МРТ с контрастированием ГК. Для показателя ИСП/ИСВ не подтвердилось наличие статистически значимых различий между группами, что может быть обусловлено выраженной гипербилирубинемией у ряда пациентов первой группы.

В результате проведённого корреляционного анализа были установлены статистически значимые обратные связи между значениями ИСП и показателями общего билирубина, АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ и ПВ в анализах крови. Эти данные также подтверждают возможность оценки функции печени с помощью МРТ с контрастированием ГК.

По данным корреляционного анализа статистически значимая связь между значениями альбумина и показателями ИСП пациентов первой группы не была установлена, что может быть обусловлено недостаточным объёмом анализируемых данных.

Достоинством предложенного метода является возможность функциональной оценки печени дополнительно к основным показаниям исследования (диагностике и характеристике образований). Это перспективный метод, основанный на физиологии поглощения ГК гепатоцитами.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: С.Ф. Агеева — концепция и дизайн исследования, сбор данных, проведение исследования, поиск и обработка литературы, проведение статистического анализа, подготовка текста рукописи; В.Е. Синицын, Е.А. Мершина — концепция и дизайн исследования, сбор данных, проведение исследования, редактирование и утверждение итогового варианта текста рукописи; Н.А. Ручьева, Е.И. Петрова — сбор данных, консультативная поддержка.

Об авторах

София Фаильевна Агеева

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Автор, ответственный за переписку.
Email: son.ageeva13@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-9563-6756
SPIN-код: 9695-3717
Россия, Москва

Валентин Евгеньевич Синицын

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: vsini@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5649-2193
SPIN-код: 8449-6590

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Елена Александровна Мершина

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: elena_mershina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1266-4926
SPIN-код: 6897-9641

канд. мед. наук

Россия, Москва

Наталья Александровна Ручьева

Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова

Email: rna1969@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8063-4462
SPIN-код: 2196-8300

канд. мед. наук

Россия, Москва

Екатерина Игоревна Петрова

Отраслевой клинико-диагностический центр ПАО «Газпром»

Email: doc_mri@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-0355-8098

канд. мед. наук

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы