Methods of medical visualization and thermal ablation as a new approach to treatment of hyperparathyroidism

Cover Image

Abstract

The pathologies of parathyroid glands are widespread among endocrine system diseases, excluding diabetes and thyroid pathology. There are only two methods that are used to treat hyperparathyroidisms, such as surgery and conservative therapy. However, transracial thermal destruction methods (ablation) have recently appeared in clinical practice. The methods have good precision and connect with physical phenomena, such as interaction laser, radiofrequency, microwave, and HIFU irradiation with bio substance. The review is dedicated to critically analyze the modern methods for local thermal destruction of the hyper-functioning parathyroid glands. The review includes data from randomized clinical trials from 2012 to 2021. The studies were from Google Scholar and Pubmed with a total number of 1,938 patients (laser ablation ― 216 patients, radiofrequency ablation ― 225, microwave ablation ― 1467, high-density ultrasound ablation ― 30 patients). Recommendations methods of thermal destruction application were obtained during the review. Furthermore, we have designed some algorithms for hyperparathyroidism treatment. Moreover, thermal destruction methods were observed. There are four modern methods of thermal destruction which have been analyzed like alternatives to surgery. Each of them has advantages and disadvantages, its profile of safety and effectiveness. After processing information from a proven database, the most popular among specialists is methods of microwave ablation. However, laser ablation is more effective than other ways.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Гиперпаратиреоз (ГПТ) ― автономная гиперфункция одной или нескольких околощитовидных желёз. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) возникает вследствие первичной автономной гиперфункции чаще всего одной околощитовидной железы неопластической природы. Вторичный и третичный гиперпаратиреозы, как правило, с множественными гиперфункционирующими околощитовидными железами, возникают в ответ на хронически низкую концентрацию кальция в крови вследствие хронической почечной недостаточности [1].

ПГПТ характеризуется избыточной секрецией паратиреоидного гормона (паратгормон) при верхненормальной или повышенной концентрации кальция в крови вследствие первичной патологии околощитовидных желёз. Распространённость ПГПТ в мире варьирует от 1 до 40 случаев на 100 000 населения [2]. Чаще ПГПТ встречается в трудоспособном возрасте. В возрастной группе до 45 лет вероятность развития заболевания равна у обоих полов, после 45 лет ― более характерна для женщин [3].

Вторичный гиперпаратиреоз является результатом компенсаторного повышения продукции паратгормона в ответ на снижение концентрации кальция в сыворотке крови [4]. Чаще всего наблюдается при терминальной стадии почечной недостаточности. Хотя до 75% пациентов с почечной недостаточностью имеют клинически очевидный вторичный гиперпаратиреоз, лишь 5% из них нуждаются в хирургическом лечении [5].

Основными методами диагностики ГПТ являются биохимический анализ крови (концентрация паратгормона, кальция, фосфора, креатинина, витамина D) и анализ суточной мочи (кальций). После подтверждения диагноза и при наличии показаний к радикальному лечению проводят инструментальные исследования ― ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгеновскую компьютерную томографию с контрастным усилением, а также радиоизотопные, в том числе гибридные методы молекулярной визуализации ― планарную сцинтиграфию и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию / компьютерную томографию (ОФЭКТ/ КТ) с окраской технетрилом (99mTc-MIBI), позитронно-эмиссионную томографию / компьютерную томографию (ПЭТ/ КТ) c 18F-холином [6, 7].

На сегодняшний день в клинической практике широко применяются два метода лечения ГПТ ― консервативный и хирургический (табл. 1). К консервативному относят лечение лекарственными препаратами [8] в целях снижения гиперкальциемии, профилактики гиперкальциемических кризов и предупреждения переломов. Радикального лечения гиперпаратиреоза данный метод не предполагает и применяется в основном при «мягких» ― неосложнённых ― формах ГПТ, невозможности проведения паратиреоидэктомии или отказе пациента от операции. Хирургический метод способен радикально устранить гиперпродукцию паратгормона, но сопряжён с госпитализацией, наркозом, риском хирургических осложнений, рубцом на шее, восстановительным периодом [9, 10].

 

Таблица 1. Традиционные методы лечения гиперпаратиреоза

Метод лечения

Показания к назначению лечения

Подход

Методы визуализации

Консервативный

·     Коррекция гиперкальциемии

·     Профилактика гиперкальциемических кризов

·     Предупреждение низкотравматичных переломов

·Паллиативный

·Симптоматический

-

Хирургический

·     Концентрация общего кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг%) превышающая норму, установленную в данной лаборатории

·     Снижение скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73м2

·     Висцеральные проявления ПГПТ (МКБ)

·     Суточная экскреция кальция >400 мг (10 ммоль) в сутки

·     Снижение минеральной плотности кости в лучевой, бедренных костях или позвонках <-2,5 SD по Т-критерию

·     Низкотравматичные переломы в анамнезе и/или рентгенологически выявленные переломы тел позвонков (также по данным МСКТ или МРТ)

·     Возраст <50 лет

· Радикальный

·     УЗИ, сцинтиграфия (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ)

·     КТ с контрастом, ПЭТ/КТ

Примечание. ПГПТ (МКБ) ― первичный гиперпаратиреоз; МСКТ ― мультиспиральная компьютерная томография; МРТ ― магнитно-резонансная томография; УЗИ ― ультразвуковое исследование; ОФЭКТ/КТ ― однофотонная эмиссионная компьютерная томография / компьютерная томография; ПЭТ/КТ ― позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография.

 

Внедрение в хирургическую практику новых алгоритмов визуализации околощитовидных желёз при ГПТ позволило улучшить топическую дифференциальную диагностику, повысить прецизионность и снизить травматичность операций [11]. Эндоскопические технологии, интраоперационный нейромониторинг и флуоресцентная визуализация околощитовидных желёз позволяют повысить эффективность и безопасность вмешательств [12]. Эффективность хирургического лечения составляет 92–94% [13]. Не все пациенты изъявляют желание оперироваться, а иным (противопоказания, риск для жизни при наркозе и операции) нет возможности её выполнить.

Так, в исследовании B. Wu и соавт. [14] хирургическое лечение ГПТ выполнено лишь тем 29% пациентов, у кого были абсолютные показания к нему. Чаще всего оперируют пациентов в возрасте до 60 лет; в более старших возрастных группах доля хирургических вмешательств снижается каждую декаду в 1,5–3 раза.

В связи с этим возникла необходимость в разработке альтернативных способов деструкции (аблации) гиперфункционирующих околощитовидных желёз.

Помимо хирургического метода лечения в клинической практике появились способы транскутанной термодеструкции (аблации), основанные на прицельном физическом воздействии ― лазерном, радиочастотном, микроволновом, ультразвуковом (табл. 2) [15–17].

 

Таблица 2. Характеристики различных методов термодеструкции гиперфункции околощитовидных желёз при верифицированном гиперпаратиреозе (на основании международных рекомендаций)

Способ аблации

n

Критерии применимости метода

Режим работы

Эффективность

Побочные эффекты

Лазерная

216

·     Диаметр поражения ≤30 мм

·     Противопоказания к операции

·     Ограничения по эктопии

·     Возраст старше 18 лет

3 Вт

6–10 мин

92%

8%

(дисфония)

Радиочастотная

225

·     Паратгормон ≥800 нг/мл

·     Число гиперплазий околощитовидных желёз <4

·     Неконтролируемый вторичный гиперпаратиреоз при медикаментозном лечении

·     Отсутствие серьёзных нарушений свёртываемости крови, сердечной недостаточности или неконтролируемой гипертензии

10–50 Вт

1–2 мин

83,6%

2,1%

(преходящая гипокальциемия, преходящая охриплость)

Микроволновая

1467

·     Почечная недостаточность с гиперпаратиреозом

·     Неэффективность консервативного лечения (несмотря на адекватную медикаментозную терапию)

·     Концентрация паратгормона ≥600 пг/мл

·     Минимум одна увеличенная околощитовидная железа

·     Минимальный диаметр железы ≥6 мм

·     Не подходит для хирургической резекции

·     Наличие околощитовидных желёз в труднодоступной для резекции области

30 Вт

3–5 мин

89,4%

6%

(охриплость голоса)

Фокусированным ультразвуком высокой интенсивности

30

·     Концентрация кальция в сыворотке ≥2,60 ммоль/л

·     Цитологическое подтверждение поражения паратиреоидного происхождения

·     Глубина аденомы <23 мм между задним краем и поверхностью кожи

·     Толщина аденомы >8 мм

·     Расстояние от трахеи >3 мм, расстояние от пищевода и сонной артерии >2 мм

·     Отсутствие значительных макрокальцификаций на расстоянии <10 мм от цели

·     Возраст старше 18 лет

5 Вт

2–3 мин

Полная ремиссия у 23% через год. Хороший

контроль болезни достигается у 69%

К временным побочным эффектам относились нарушение подвижности голосовых связок (23,1%), подкожный отёк (23,1%), комбинированный эффект (15,2%)

Примечание. n ― общее число пациентов, пролеченных на дату написания статьи.

 

По базе данных Google Scholar обнаружено, что в наибольшем числе публикаций по термодеструкции гиперфункционирующих околощитовидных желёз применялась микроволновая аблация, в наименьшем ― аблация фокусированным ультразвуком высокой интенсивности (high-intensity focused ultrasound, HIFU) (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика публикаций по использованию альтернативных методов деструкции околощитовидных желёз.

 

Радиочастотная и лазерная аблация занимают промежуточное положение. Высокая популярность и накопленный большой опыт микроволновой аблации объясняется тем, что она была первой из всех известных на сегодня методов термодеструкции околощитовидных желёз.

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ И ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ НАВИГАЦИИ

Перед тем как рассмотреть альтернативные хирургические методы деструкции околощитовидных желёз при ГПТ, необходимо осветить современные возможности их визуализации на предоперационном и интраоперационном этапах.

Предоперационная визуализация околощитовидных желёз

Стандартным, самым доступным и безопасным методом предоперационной визуализации при ГПТ является УЗИ (рис. 2).

 

Рис. 2. Ультразвуковое отображение гиперфункционирующих околощитовидных желёз при гиперпаратиреозе: а ― первичный гиперпаратиреоз; b ― вторичный гиперпаратиреоз.

 

В дополнение к УЗИ выполняют либо одноизотопную двухфазную сцинтиграфию с 99mTc-MIBI, либо двухизотопную сцинтриграфию в режиме ОФЭКТ/КТ с 99mTc-MIBI и 99mTcO4 (пертехнетатом) [18, 19] (рис. 3).

 

Рис. 3. Двухизотопная сцинтиграфия: а ― сцинтиграфия с 99mTc-MIBI; b ― сцинтиграфия с 99mTc-TcO4.

 

Наиболее информативным методом топической диагностики ГПТ является радионуклидная диагностика с 99mTc-MIBI, особенно в режиме ОФЭКТ/КТ (рис. 4). В среднем чувствительность метода достигает 88% (с положительной прогностической ценностью 96%) [20].

 

Рис. 4. Радионуклидные исследования с 99mTc-MIBI (технетрилом): а ― двухфазная планарная сцинтиграфия (ранний и отсроченный сканы): визуализируется образование околощитовидной железы в проекции правой доли (стрелки) с сохраняющимся повышенным накоплением радиофармпрепарата на отсроченном скане; b однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещённая с компьютерной томографией, с 99mTc-MIBI: образование околощитовидной железы позади и книзу от нижнего полюса левой доли (стрелка), накапливающее радиофармпрепарат.

 

По данным литературы, у пациентов с ПГПТ чувствительность исследований с 99mTc-MIBI находится на уровне 88% [21]. А комбинация диагностических методов даёт лучшие результаты. Так, сочетание сцинтиграфии с 99mTc-MIBI и УЗИ имеет чувствительность 95% по сравнению с 80% для УЗИ и 87% для одной только радионуклидной диагностики [22].

Интраоперационная визуализация при минимально инвазивных методах удаления околощитовидных желёз

Комплементарность методов предоперационной и интраоперационной визуализации является важным фактором для локализации патологических структур при использовании минимально инвазивных методик удаления околощитовидных желёз (рис. 5).

 

Рис. 5. Алгоритм диагностики гиперпаратиреоза.

 

Среди методов интраоперационной визуализации наиболее часто применяют УЗИ, получая информацию об области интереса в режиме реального времени. Однако с развитием техники в дополнение к УЗИ возможно применение многоканальных гамма-зондов, к которым относят портативные (Sentinella-102) и ручные (CrystalCam) гамма-камеры (рис. 6).

 

Рис. 6. Изображения, полученные при помощи многоканальных гамма-зондов Sentinella-102 (а–c ) и CrystalCam (d).

 

Работа настоящих приборов основана на одинаковых физических принципах, однако в них реализуются разные технические решения, что делает применение ручных гамма-камер более перспективным направлением развития (табл. 3). В силу лучших характеристик CrystalCam даёт более качественное (контрастное) изображение, чем Sentinella-102.

 

Таблица 3. Характеристики гамма-зондов

Показатель

Тип установки

Портативная гамма-камера

Ручная гамма-камера

Модель

Sentinella-102

CrystalCam

Чувствительность, скорость счёта, МБк

300–200

5000

Скорость счёта, 106

1,7

6,2

Пространственное разрешение c коллиматором (собственное), мм

4–10 на расстоянии 10 см при разных коллиматорах

5,4–9,2

Энергетическое разрешение, %

16

<7

Динамический диапазон регистрируемых энергий, кЭв

50–200

40–250

 

Таким образом, применение интраоперационных методов визуализации позволяет осуществлять контроль в области ложа щитовидной железы и использовать альтернативные паратиреоидэктомии методы деструкции околощитовидных желёз.

СПОСОБЫ МИНИМАЛЬНО ИНВАЗИВНОЙ ТЕРМОАБЛАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЁЗ

Методы термоаблации в той или иной степени грешат неконтролируемым воздействием на окружающие ткани, а расположение околощитовидных желёз может соседствовать с возвратным гортанным нервом. Необходимость оценки риска повреждения возвратного гортанного нерва в процессе термоаблации создаёт дополнительные сложности при выборе метода лечения, так как вероятность потери голосовой функции ― крайне нежелательное осложнение. Чем более фокусировано и контролируемо термическое воздействие, тем меньше риск повреждения окружающих тканей. Так, метод МР-ФУЗ (InSightec, Израиль) использует фокусированный ультразвук под МР-контролем с функцией нагрева объекта термодеструкции (см. ниже). На настоящий момент нет достаточной доказательной базы для полноценного сравнения методов термоаблации и хирургического лечения с точки зрения риска повреждения возвратного гортанного нерва, но доказательная база будет пополняться.

Лазерная деструкция (аблация)

С изобретением американским физиком Теодором Майманом (Theodore Harold Maiman) в 1960 г. лазера на основе кристалла рубина началась эпоха применения этой технологии в различных сферах человеческой жизни, в том числе и медицине [23]. Уже в 1962 г. лазер нашёл своё первое практическое применение в медицине для микроспайки во время хирургии сетчатки. Таким образом, исторически лазеры изначально применялись в офтальмологии, поскольку глаз и его внутренняя часть благодаря своей прозрачности относятся к наиболее доступным органам. Первая процедура, которую можно назвать лазерной аблацией, проведена в Национальном медицинском лазерном центре Лондона в 1984 г.: у пациента с раком кожи выполнена операция продолжительностью 10 мин с использованием лазерного излучения Nd-YAG выходной мощностью 20 Вт [24].

В основе лазерной аблации лежит явление нагрева патологических биоструктур за счёт подведения к ним энергии с целью вызвать необратимые поражения на клеточном уровне (некроз тканей из-за нагрева жидкости в клетках и последующего её выпаривания). Как правило, нагрев тканей производится до температуры 50–54°C для достижения коагуляции внутри области интереса.

В настоящее время лазерная аблация всё больше применяется при удалении околощитовидных желёз. Техника выполнения основана на введении в околощитовидную железу волокна под контролем УЗИ (рис. 7).

 

Рис. 7. Лазерная аблация при первичном гиперпаратиреозе: а ― аденома околощитовидной железы; b ― наличие двух лазерных волокон и область околощитовидной железы после аблации.

 

Далее включается лазер, и энергия по волокну подводится внутрь для последующей коагуляции ткани. Для лазерной аблации применяют, как правило, гибридную установку (EchoLaser X4, Esaote, Genova, Италия), сочетающую в себе УЗИ с линейным датчиком и четыре независимых волокна для доставки лазерного излучения к околощитовидной железе. Излучение генерируется диодным лазером с длиной волны 1064 нм, диаметром луча 0,3 мм с уровнем выходной мощности от 1 до 7 Вт. Оптические волокна длиной 1,5 м с сердечником 300 мкм могут вводиться чрескожно в цель при помощи иглы 21G.

Использование лазерной аблации для лечения пациентов с функциональными аденомами околощитовидных желёз демонстрирует высокие уровни устойчивого полного ответа при клинически значимом периоде наблюдения 24 мес. Клинические симптомы гиперпаратиреоза исчезли к 6-му мес, и стойкая серологическая нормализация паратгормона и кальция также наблюдалась к 6-му мес [25].

Радиочастотная аблация

Более ста лет назад, а именно в 1891 г., была открыта способность радиочастотных волн проходить сквозь биологические ткани. При этом было отмечено, что повышение температуры ткани не вызывает нервно-мышечного возбуждения. Это открытие стало отправной точкой в развитии метода радиочастотной аблации [26]. Долгое время учёные сталкивались с проблемой расширения площади некроза ткани при воздействии радиочастотных волн, а решив её, встретились со сложностью, связанной с неконтролируемой формой и непредсказуемостью развития некроза. Лишь к концу ХХ века с изобретением особого типа электрода, который позволил более точно предсказывать направления некроза в тканях, удалось решить эту проблему [27].

Физическая основа метода заключается в резистивном нагреве через электропроводящий путь (воздействие переменного тока на ткань), состоящий из молекул ткани, большинство частиц в которой ― молекулы воды. Дипольные моменты молекул, пытаясь оставаться выровненными в направлении тока, вынуждены колебаться при быстрой подаче переменного тока, передавая при этом колебания соседним молекулам. Потери энергии на трение между соседними молекулами приводят к локальному выделению энергии и повышению температуры выше 50ºС, что активирует последующий некроз тканей. Генерация радиоволн происходит в диапазоне частот 450–500 кГц. Основным физическим ограничением метода является его применение в тканях с низкой электропроводностью [28].

Радиочастотную аблацию применяют при различных опухолях, включая опухоли лёгких, почек, груди, костей, щитовидной железы и печени [29–31]. В последнее время стали проводить исследования, связанные с проверкой эффективности и безопасности методики при лечении ПГПТ, и рассматривать её как альтернативу открытой паратиреоидэктомии [32]. Процедура проводится под контролем УЗИ. Через прокол в аденому вводится зонд, при этом суммарная мощность, подведённая в аденому, варьирует от 10 до 70 Вт в зависимости от размеров образования [33].

Метод является альтернативой открытой паратиреоидэктомии пациентам с сопутствующими заболеваниями с единственной аденомой, которая хорошо видна на УЗИ и ОФЭКТ/КТ. Хорошими кандидатами являются также аденомы больших размеров, вызывающие дискомфорт в шее или косметические проблемы. При подозрении на злокачественность образования околощитовидных желёз (УЗ-признаки местной инвазии, размеры >3 см, лабораторно паратгормон >300 пмоль/л; альбуминскорректированный кальций >3 ммоль/л) выполнение процедуры противопоказано! При подозрении на карциному околощитовидной железы рекомендуются хирургическое удаление и патоморфологическая верификация.

Микроволновая аблация

Метод микроволновой аблации является самым «молодым». Первые упоминания о применении микроволновой аблации датированы еще 80-ми годами прошлого века, но лишь в XXI веке стали производиться серийно специальные генераторы, подходящие для проведения этой процедуры, что в значительной степени подтолкнуло развитие направления [34].

В основе механизма микроволновой аблации лежит действие электромагнитных полей с более высокими частотами ― от 915 МГц до 2,45 ГГц. Этот тип излучения находится между инфракрасным излучением и радиоволнами. Молекулы воды полярны, т.е. электрические заряды на молекулах несимметричны. Часть молекулы, содержащая два атома водорода, заряжена положительно, а часть, содержащая кислород, ― отрицательно. Молекулы функционируют как небольшие электрические диполи, которые быстро вращаются взад и вперёд в пространственной ориентации, пытаясь выровняться с зарядами противоположной полярности. Полярные молекулы в ткани вынуждены непрерывно перестраиваться с осциллирующим электрическим полем, увеличивая свою кинетическую энергию и, следовательно, температуру ткани. Ткани с высоким процентным содержанием воды (как в твёрдых органах и опухолях) являются наиболее благоприятными для этого типа нагрева. При достижении температуры от 50 до 100ºC происходит активация белковой и ферментативной деградации и денатурации гистоновых комплексов, которые необходимы для поддержания третичной структуры ДНК. После воздействия этих цитотоксических температур со временем наступает клеточная гибель посредством коагуляционного некроза [35].

Микроволновую аблацию при ПГПТ проводят под контролем УЗИ. Хирург через иглу 17G создаёт доступ для подведения антенны аппликатора к околощитовидной железе. На конце аппликатора формируется поле, посредством которого происходит передача энергии ткани. Аблация проводится в режиме фракционирования при подводимой мощности 30 Вт в течение 25–30 с на каждую точку в объёме. Длительность процедуры составляет от 3 до 5 мин и осуществляется до получения на УЗ-изображении гипоэхогенной картины [36].

Согласно литературным данным, частота повторного и стойкого гиперпаратиреоза после паратиреоидэктомии составляла 0,83–26 и 0,4–15% соответственно [37]. Частота местных рецидивов достигала 8,8%, а новых случаев ― 11,8% при применении метода микроволновой аблации для удаления околощитовидных желёз. Безусловно, аблация отличалась от хирургического лечения, но долгосрочная эффективность не уступала паратиреоидэктомии [38]. Использование микроволновой аблации в качестве радикального метода лечения пациентов с ПГПТ безопасно и эффективно, а длительный период наблюдения не показал увеличения количества осложнений.

Аблация фокусированным ультразвуком высокой интенсивности (high-intensity focused ultrasound, HIFU)

В 1927 г. R.W. Wood и A.L. Loomis впервые представили тепловые свойства ультразвука высокой интенсивности. Впоследствии, в 1942 г., J.G. Lynn описал использование сфокусированного ультразвукового генератора, способного вызывать очаговую термическую аблацию ex vivo образцов печени, а также мозга через промежуточные участки черепа, мозговых оболочек без повреждения кожи [39]. В 1950-х годах братья William Fry и Francis Fry разработали транскраниальную систему на основе ультразвука высокой интенсивности, которую можно было использовать после трепанации черепа у животных для нацеливания на глубокие участки мозга, что способствовало развитию интереса к данному типу аблации для лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона [40].

Самые ранние случаи аблационной терапии ультразвуком высокой интенсивности описаны в начале 1990-х годов у пациентов с заболеваниями простаты, а благодаря дальнейшему совершенствованию методов визуализации (УЗИ, МРТ) можно стало лечить широкий спектр доброкачественных и злокачественных опухолей [41]. В настоящее время метод HIFU применяется для удаления доброкачественных функционально-активных узловых образований щитовидной железы, гиперфункционирующих околощитовидных желёз, а также при раке предстательной железы [42–44].

Формирование ультразвуковых волн происходит в результате обратного пьезоэффекта. Генератор подаёт переменное напряжение на обкладки пластинки, приложенные к пьезокристаллу (кристалл кварца), в результате под действием электрического поля происходит деформация кристаллической решётки, и возникают вынужденные колебания. Резонанс колебаний наблюдается при совпадении частоты изменения напряжения электрического поля и собственной частоты колебания кристалла. В результате, при уменьшении толщины кристалла в прилегающих слоях окружающей среды образуется разрежение, а при его увеличении ― сгущение частиц среды. Таким образом, в среде возникает ультразвуковая волна, которая распространяется в направлении, перпендикулярном поверхности пьезокристалла.

Ультразвуковые волны формируются в частотном диапазоне от 20 кГц до 1 ТГц. Терапевтический ультразвук обладает интенсивностью более 5 Вт/см2, которая способна вызывать коагуляционный некроз ткани и наиболее часто используется для аблации. Денатурация белка и коагуляционный некроз обычно происходят при 56°C и имеют продолжительность воздействия 1 с, тогда как температура выше 43°C в течение 1 ч может сделать ткань более восприимчивой к химиотерапии и облучению. Повышение температуры биологической ткани, вызванное поглощением ультразвукового излучения, линейно пропорционально интенсивности звука.

В настоящее время единственной доступной системой для проведения аблации ультразвуком высокой интенсивности при ПГПТ является EchoPulse (Theraclion, Париж, Франция). Прибор содержит блок диагностического ультразвука для интраоперационной визуализации (7,5 МГц) и компонент терапевтического ультразвука (3 МГц) для подведения энергии к целевому объёму. Специальный охлаждающий контур для устройства снижает температуру между последовательными импульсами. Импульс терапевтического ультразвука создаёт область аблации в виде эллипса с длиной большой полуоси 4,5 мм и малой полуоси 1 мм. После предварительного планирования процедуры подаются несколько импульсов для выполнения аблации. Безопасные границы обрабатываемой области составляют 3 мм от трахеи, 2 мм от сонной артерии и 5 мм от кожи. Максимальная обрабатываемая глубина от поверхности кожи ― 28 мм. Процедура обычно проводится под седацией, пациент находится в сознании, местная анестезия требуется редко.

Таким образом, размер околощитовидных желёз и концентрация паратиреоидного гормона значительно уменьшаются через месяц после терапии. Концентрация кальция медленно снижается. Полная ремиссия отмечается у 23% через год, хороший контроль болезни достигается у 69%, а процедура считается неудачной у 8%. Количество сеансов в значительной степени зависит от терапевтического ответа [45].

Несмотря на то что результаты проведённых исследований обнадеживают, терапия ультразвуком высокой интенсивности по-прежнему имеет некоторые ограничивающие факторы. Процедура трудоёмкая. Пациент должен оставаться неподвижным в течение всего времени аблации, поскольку при его перемещении лечение придётся начинать заново. Кроме того, необходимы дополнительные процедуры для лечения крупных и глубоких поражений, поскольку максимальная глубина, на которой работает метод, составляет всего 28 мм от кожи. Если между датчиком и кожей есть шрамы или родинки, аблация данным методом невозможна. Для внедрения аблации фокусированным ультразвуком высокой интенсивности в клиническую практику необходимы более масштабные исследования.

ОБСУЖДЕНИЕ

Следует отметить, что качество деструкции очагов гиперпаратиреоза при применении вышеупомянутых методов может существенно отличаться. Аденомы или гиперплазии околощитовидных желёз функционируют каждой клеткой, и деструкция только части железы может не дать должного эффекта. В этой связи наиболее существенные споры вызывает определение объёма деструкции для достижения наилучшего результата и с учётом вероятности развития осложнений. В вошедших в настоящий обзор статьях объём деструкции определяли под контролем УЗИ и сопоставляли с данными предоперационного ОФЭКТ/КТ. Стойких осложнений либо не наблюдалось, либо авторы их не указали в своих результатах, что дополнительно актуализирует необходимость прямых сравнительных и рандомизированных клинических исследований, посвящённых этому вопросу.

С практической точки зрения, при определении объёма деструкции крайне важно учитывать природу гиперпаратиреоза и отдельно рассматривать применение методов термоаблации при первичном и вторичном (почечного происхождения) гиперпаратиреозе. Это совсем разные заболевания, и тактика применения методов малоинвазивного воздействия при этих заболеваниях может быть разной. Морфологические изменения при первичном и вторичном гиперпаратиреозе кардинально отличаются друг от друга, поэтому и объём деструкции при этих заболеваниях может быть разный.

Отдельную настороженность вызывают вопросы долгосрочной эффективности методов термоаблации в сравнении с хирургическим лечением. В подавляющем большинстве проанализированных в обзоре статей прослеживается позитивное отношение авторов к использованию альтернативных методов лечения и крайне редко встречается критическое сравнение методов с традиционными (радикальными). К сожалению, к сегодняшнему дню не накоплено достаточно данных по долгосрочному наблюдению пациентов после термоаблации в рамках сравнительных исследований по оценке эффективности в сравнении с традиционными методами, поэтому на данном этапе целесообразность применения альтернативных методов в основном следует рассматривать только при невозможности применения традиционных способов.

 

Рис. 8. Алгоритм лечения гиперпаратиреоза.

 

На основе проанализированной информации мы разработали собственный алгоритм лечения гиперпаратиреоза, учитывающий возможности применения альтернативных методов (рис. 8). Этот алгоритм отличается от тактики, предусмотренной утверждёнными Минздравом России клиническими рекомендациями по лечению первичного гиперпаратиреоза, а также от рекомендаций по лечению вторичного гиперпаратиреоза KDIGO [46] и KDOQI [47]. Однако сформулированный алгоритм основан на более современных данных и результатах новейших исследований с применением описанных в обзоре технологий, что делает его актуальным для дальнейшего обсуждения, но не меняет и не ставит под сомнение другие алгоритмы.

 

Рис. 9. Краткая характеристика преимуществ (зелёный цвет) и недостатков (красный цвет) методов термодеструкции околощитовидных желёз.

 

Итак, в обзоре проанализированы четыре метода термодеструкции ГПТ как альтернатива хирургическому вмешательству (рис. 9). Методы используют различные физические принципы термической аблации, и накоплен значительный клинический опыт их применения. Источник ГПТ устанавливается в результате использования функционально-топических методов диагностики. Современный алгоритм предоперационной топической диагностики ГПТ, включающий УЗИ, МСКТ, ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ, позволяет достигать 95%-ной выявляемости гиперфункционирующих околощитовидных желёз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, любой из выбранных методов термодеструкции требует контроля (ультразвуковой, МРТ) термического воздействия, а также высокой квалификации и опыта специалистов. Каждый из четырёх базовых методов термодеструкции гиперфункционирующих околощитовидных желёз имеет свои преимущества и недостатки, профиль эффективности и безопасности. Как показывает анализ клинической практики, наибольшей популярностью в настоящее время пользуется метод микроволновой аблации ― первый и наиболее известный, однако, на наш взгляд, потенциально более эффективным и безопасным методом является лазерная аблация. Это объясняется, прежде всего, технической возможностью метода в более прицельной и УЗ-контролируемой термодеструкции.

С учётом того, что далеко не всех пациентов, имеющих показания к хирургическому лечению ГПТ, удаётся прооперировать, интерес к совершенствованию альтернативных нехирургических методов лечения будет возрастать.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. П.О. Румянцев ― концепция и дизайн исследования, обработка материалов, написание текста; А.А. Бубнов ― дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста, оформление иллюстраций; М.В. Дегтярев, К.Ю. Слащук ― написание текста, оформление иллюстраций, сбор и обработка материалов; С.М. Захарова, Д.Ю. Агибалов ― оформление иллюстраций, анализ полученных данных; В.Ю. Тимошенко ― анализ полученных данных, написание текста. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Competing interests. The authors declare no obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Authors' contribution. Rumiantsev P.O. — study conception and design, data analysis, drafting of the manuscript; Bubnov А.А. — study conception and design, analysis and picking up information, illustrations, drafting of the manuscript; Degtyarev M.V., Slashchuk K.Y. — drafting of the manuscript, illustrations, analysis and picking up information; Zakharova S.M., Agibalov D.Yu. — illustrations, analysis information; Timoshenko V. Yu. — analysis information, drafting of the manuscript. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

×

About the authors

Pavel O. Rumiantsev

International Medical Center “SOGAZ”

Email: pavelrum@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7721-634X
SPIN-code: 7085-7976

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 8 Malaya Konyushennaya str., Saint Petersburg, 191186

Aleksandr A. Bubnov

Endocrinology Research Centre; National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute)

Email: bubnov96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5877-6982
SPIN-code: 9380-1293

graduate student

Russian Federation, Moscow; Moscow

Mikhail V. Degtyarev

Endocrinology Research Centre

Email: germed@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5652-2607

MD, radiologist

Russian Federation, Moscow

Konstantin Y. Slushchuk

Endocrinology Research Centre

Email: slashuk911@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3220-2438

MD, endocrinologist, researcher

Russian Federation, Moscow

Svetlana M. Zakharova

Endocrinology Research Centre

Email: smzakharova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6059-2827
SPIN-code: 9441-4035

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Dmitriy Y. Agibalov

Endocrinology Research Centre

Email: agibalovd@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2995-7140

doctor

Russian Federation, Moscow

Viktor Y. Timoshenko

National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute); Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: vtimoshe@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3234-1427
SPIN-code: 7536-2368

Dr. Sci. (Phys-Math), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Fraser WD. Hyperparathyroidism. Lancet. 2009;374(9684): 145–158. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60507-9
  2. Vadiveloo T, Donnan PT, Leese GP. A population-based study of the epidemiology of chronic hypoparathyroidism. J Bone Miner Res. 2018;33(3):478–485. doi: 10.1002/jbmr.3329
  3. Yanevskaya LG, Karonova TL, Sleptsov IV, et al. Primary hyperparathyroidism: clinical forms and their features. Retrospective study. Clinical and Experimental Thyroidology. 2019;15(1):19–29. (In Russ). doi: 10.14341/ket10213
  4. Mokrysheva NG, Eremkina AK, Mirnaya SS, et al. Challenges in differential diagnosis between primary and secondary forms of hyperparathyroidism. Obesity and Metabolism. 2017;14(3):48–53. (In Russ). doi: 10.14341/omet2017348-53
  5. Smorshchok VN, Kuznetsov NS, Artemova AM, et al. Surgical treatment of patients with secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure. Problems of Endocrinology. 2003;49(6):36–41. (In Russ). doi: 10.14341/probl11761
  6. Slashchuk KY, Degtyarev MV, Rumyantsev PO, et al. Imaging methods of the parathyroid glands in primary hyperparathyroidism. Literature review. Endocrine Surgery. 2019;13(4):153–174. (In Russ). doi: 10.14341/serg12241
  7. Broos WM, van der Zant FM, Knol JJ, Wondergem M. Choline PET/CT in parathyroid imaging: a systematic review. Nucl Med Commun. 2019;40(2):96–105. doi: 10.1097/MNM.0000000000000952
  8. Yu N, Leese GP, Smith D, Donnan PT. The natural history of treated and untreated primary hyperparathyroidism: the parathyroid epidemiology and audit research study. QJM. 2011;104(6):513–521. doi: 10.1093/qjmed/hcq261
  9. Ishii H, Stechman MJ, Watkinson JC, et al. A review of parathyroid surgery for primary hyperparathyroidism from the United Kingdom Registry of Endocrine and Thyroid Surgery (UKRETS). World J Surg. 2021;45:782–789. doi: 10.1007/s00268-020-05885-5
  10. Kim MS, Kim GH, Lee CH, et al. Surgical outcomes of subtotal parathyroidectomy for renal hyperparathyroidism. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2020;13(2):173–178. doi: 10.21053/ceo.2019.01340
  11. LeBlanc RA, Isaac A, Abele J, et al. Validation of a novel method for localization of parathyroid adenomas using SPECT/CT. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;47(1):65. doi: 10.1186/s40463-018-0307-6
  12. Zhao S, Guo X, Taniguchi M, et al. Detection of mediastinal lymph node metastases using indocyanine green (ICG) fluorescence imaging in an orthotopic implantation model. Anticancer Res. 2020;40(4):1875–1882. doi: 10.21873/anticanres.14141
  13. Kose E, Rudin AV, Kahramangil B, et al. Autofluorescence imaging of parathyroid glands: An assessment of potential indications. Surgery. 2020;167(1):173–179. doi: 10.1016/j.surg.2019.04.072
  14. Wu B, Haigh PI, Hwang R, et al. Underutilization of parathyroidectomy in elderly patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4324–4330. doi: 10.1210/jc.2009-2819
  15. Kovatcheva RD, Vlahov JD, Stoinov JI, et al. High-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment in uraemic secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(1):76–80. doi: 10.1093/ndt/gfr590
  16. Korkusuz H, Nimsdorf F, Happel C, et al. Percutaneous microwave ablation of benign thyroid nodules. Functional imaging in comparison to nodular volume reduction at a 3-month follow-up. Nuklearmedizin. 2015;54(1):13–19. doi: 10.3413/Nukmed-0678-14-06
  17. Zeng Z, Peng CZ, Liu JB, et al. Efficacy of ultrasound-guided radiofrequency ablation of parathyroid hyperplasia: single session vs. two-session for effect on hypocalcemia. Sci Rep. 2020;10(1):6206. doi: 10.1038/s41598-020-63299-8
  18. Casara D, Rubello D, Piotto A, Pelizzo MR. 99mTc-MIBI radio-guided minimally invasive parathyroid surgery planned on the basis of a preoperative combined 99mTc-pertechnetate/99mTc-MIBI and ultrasound imaging protocol. Eur J Nucl Med. 2000;27(9):1300–1304. doi: 10.1007/s002590000297
  19. Huang Z, Lou C. 99mTcO4-/99mTc-MIBI dual-tracer scintigraphy for preoperative localization of parathyroid adenomas. J Int Med Res. 2019;47(2):836–845. doi: 10.1177/0300060518813742
  20. Zhang R, Zhang Z, Huang P, et al. Diagnostic performance of ultrasonography, dual-phase 99mTc-MIBI scintigraphy, early and delayed 99mTc-MIBI SPECT/CT in preoperative parathyroid gland localization in secondary hyperparathyroidism. BMC Med Imaging. 2020;20(1):91. doi: 10.1186/s12880-020-00490-3
  21. Treglia G, Sadeghi R, Schalin-Jäntti C, et al. Detection rate of 99m Tc-MIBI single photon emission computed tomography (SPECT)/CT in preoperative planning for patients with primary hyperparathyroidism: A meta-analysis. Head Neck. 2016;38(Suppl 1):2159–2172. doi: 10.1002/hed.24027
  22. Huber GF, Hüllner M, Schmid C, et al. Benefit of 18F-fluorocholine PET imaging in parathyroid surgery. Eur Radiol. 2018;28(6):2700–2707. doi: 10.1007/s00330-017-5190-4
  23. Pacella CM, Mauri G. History of laser ablation. image-guided laser ablation. Springer, Cham; 2020. doi: 10.1007/978-3-030-21748-8_1
  24. Bown SG. Phototherapy in tumors. World J Surg. 1983;7(6):700–709. doi: 10.1007/BF01655209
  25. Appelbaum L, Goldberg SN, Ierace T, Mauri G. US-guided laser treatment of parathyroid adenomas. Int J Hyperthermia. 2020;37(1):366–372. doi: 10.1080/02656736.2020.1750712
  26. Rhim H, Goldberg SN, Dodd GD, et al. Essential techniques for successful radio-frequency thermal ablation of malignant hepatic tumors. Radiographics. 2001;21:S17–S35. doi: 10.1148/radiographics.21.suppl_1.g01oc11s17
  27. McGahan JP, Dodd G. Radiofrequency ablation of the liver. American Journal of Roentgenology. 2001;176(1): 3–16 doi: 10.2214 / ajr.176.1.1760003
  28. Hong K, Georgiades C. Radiofrequency ablation: mechanism of action and devices. J Vasc Interv Radiol. 2010;21(8 Suppl):179–186. doi: 10.1016/j.jvir.2010.04.008
  29. Zhang M, Tufano RP, Russell JO. Ultrasound-Guided radiofrequency ablation versus surgery for low-risk papillary thyroid microcarcinoma: results of over 5 years’ follow-up. Thyroid. 2020;30(3):408–417. doi: 10.1089/thy.2019.0147
  30. Schullian P, Johnston EW, Putzer D, et al. Safety and efficacy of stereotactic radiofrequency ablation for very large (≥8 cm) primary and metastatic liver tumors. Sci Rep. 2020;10(1):1618. doi: 10.1038/s41598-020-58383-y
  31. Marshall HR, Shakeri S, Hosseiny M, et al. Long-term survival after percutaneous radiofrequency ablation of pathologically proven renal cell carcinoma in 100 patients. J Vasc Interv Radiol. 2020;31(1):15–24. doi: 10.1016/j.jvir.2019.09.011
  32. Laird AM, Libutti SK. Minimally invasive parathyroidectomy versus bilateral neck exploration for primary hyperparathyroidism. Surg Oncol Clin N Am. 2016;25(1):103–118. doi: 10.1016/j.soc.2015.08.012
  33. Ha EJ, Baek JH, Baek SM. Minimally invasive treatment for benign parathyroid lesions: treatment efficacy and safety based on nodule characteristics. Korean J Radiol. 2020;21(12):1383–1392. doi: 10.3348/kjr.2020.0037
  34. Sidorov DV, Stepanov SO, Grishin NA, et al. Microwave ablation in the treatment of liver malignancies. Oncology. Journal named after P.A. Herzen. 2013;1(2):27–31. (In Russ).
  35. Lubner MG, Brace CL, Hinshaw JL, Lee FT. Microwave tumor ablation: mechanism of action, clinical results, and devices. J Vasc Interv Radiol. 2010;21(8):192–203 doi: 10.1016/j.jvir.2010.04.007
  36. Wei Y, Peng L, Li Y, et al. Clinical study on safety and efficacy of microwave ablation for primary hyperparathyroidism. Korean J Radiol. 2020;21(5):572–581. doi: 10.3348/kjr.2019.0593
  37. Schlosser K, Bartsch DK, Diener MK, et al. Total parathyroidectomy with routine thymectomy and autotransplantation versus total parathyroidectomy alone for secondary hyperparathyroidism: results of a nonconfirmatory multicenter prospective randomized controlled pilot trial. Annals of Surgery. 2016;264(5):745–753. doi: 10.1097/SLA.0000000000001875
  38. Zhuo L, Zhang L, Peng LL, et al. Microwave ablation of hyperplastic parathyroid glands is a treatment option for end-stage renal disease patients ineligible for surgical resection. Int J Hyperthermia. 2019;36(1):29–35. doi: 10.1080/02656736.2018.1528392
  39. Copelan A, Hartman J, Chehab M, Venkatesan AM. High-Intensity focused ultrasound: current status for image-guided therapy. Semin Intervent Radiol. 2015;32(4):398–415. doi: 10.1055/s-0035-1564793
  40. Suleimanov EA, Filonenko EV, Moskvicheva LI, et al. The possibility of hifu therapy at the present stage. Research and Practical Medicine Journal. 2016;3(3):76–82. (In Russ). doi: 10.17709/2409-2231-2016-3-3-8
  41. Limani K, Aoun F, Holz S, et al. Single high intensity focused ultrasound session as a whole gland primary treatment for clinically localized prostate cancer: 10-year outcomes. Prostate Cancer. 2014;2014:186782. doi: 10.1155/2014/186782
  42. Chung SR, Baek JH, Suh CH, et al. Efficacy and safety of high-intensity focused ultrasound (HIFU) for treating benign thyroid nodules: a systematic review and meta-analysis. Acta Radiologica. 2020;61(12):1636–1643. doi: 10.1177/0284185120909339
  43. Ploussard G. Re: Salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) for locally recurrent prostate cancer after failed radiation therapy: multi-institutional analysis of 418 patients. Eur Urol. 2018;73(1):140–141. doi: 10.1016/j.eururo.2017.09.031
  44. Tsamatropoulos P, Valcavi R. HIFU and RFA Ablation for thyroid and parathyroid disease. Advanced thyroid and parathyroid ultrasound. Springer, Cham; 2017. doi: 10.1007/978-3-319-44100-9_36
  45. Kovatcheva R, Vlahov J, Stoinov J, et al. US-guided high-intensity focused ultrasound as a promising non-invasive method for treatment of primary hyperparathyroidism. Eur Radiol. 2014;24(9):2052–2058. doi: 10.1007/s00330-014-3252-4
  46. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012;120(4):179–184. doi: 10.1159/000339789
  47. Daugirdas JT, Depner TA, Inrig J, et al. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884–930. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.07.015.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 2. Ultrasound imaging of hyperfunctioning parathyroid glands in hyperparathyroidism: a - primary hyperparathyroidism; b - secondary hyperparathyroidism.

Download (533KB)
2. Fig. 3. Two-isotope scintigraphy: a - scintigraphy with 99mTc-MIBI; b - scintigraphy with 99mTc-TcO4.

Download (520KB)
3. Fig. 4. Radionuclide studies with 99mTc-MIBI (technetrile)

Download (484KB)
4. Fig. 6. Images obtained with multichannel gamma probes Sentinella-102 (a – c) and CrystalCam (d).

Download (604KB)
5. Fig. 7. Laser ablation in primary hyperparathyroidism: a - parathyroid adenoma; b - the presence of two laser fibers and the area of the parathyroid gland after ablation.

Download (553KB)

Statistics

Views

Abstract: 178

PDF (Russian): 75

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX


Copyright (c) 2021 Rumiantsev P.O., Bubnov A.A., Degtyarev M.V., Slushchuk K.Y., Zakharova S.M., Agibalov D.Y., Timoshenko V.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies