Comparison of the diagnostic accuracy of whole-body diffusion-weighted imaging and positron emission tomography combined with computed tomography with 18F-PSMA-1007 for the detection of skeletal metastases in prostate cancer

Толық мәтін

ОБОСНОВАНИЕ

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), использующая радиофармпрепараты (РФП), способные связываться с простат-специфическим мембранным антигеном (ПСМА), все более широко применяется в клинической практике для стадирования рака предстательной железы. В прошедшие годы ПЭТ/КТ с ПСМА стала методом выбора в диагностике биохимического рецидива [25, 31]. В некоторых клинических исследованиях доказано преимущество ПЭТ/КТ с ПСМА для локализации биохимического рецидива по сравнению с МРТ, КТ и радиофармпрепаратами, мечеными холином [13, 29]. Помимо этого, применение ПСМА позволяет повысить точность первичного стадирования рака предстательной железы среднего и высокого риска [7].

В США и странах Европы наиболее распространенным изотопом, применяющимся для создания радиофармпрепарата на базе ПСМА, является галлий-68. В частности, в США ⁶⁸Ga-PSMA-11 был первым радиофармпрепаратом для ПЭТ, который был одобрен для применения у пациентов, страдающих раком предстательной железы [33]. Развитие радиофармацевтики привело к широкому распространению ¹⁸F-PSMA лигандов, в частности, ¹⁸F-PSMA-1007.

Основным техническим преимуществом ¹⁸F-PSMA перед ⁶⁸Ga-PSMA лигандами является более длительный период полураспада (110 мин против 68 мин), а также циклотронная продукция. Более низкая энергия позитронной эмиссии ¹⁸F-PSMA по сравнению с ⁶⁸Ga-PSMA (0,6 МэВ по сравнению с 2,3 МэВ) является причиной повышенного пространственного разрешения при сканировании фантомов [3]. Дополнительным преимуществом ¹⁸F-PSMA-1007 можно назвать низкую фоновую активность РФП в мочевыводящих путях [9].

Однако с накоплением опыта использования ¹⁸F-PSMA-1007 стали появляться сведения о более высокой частоте встречаемости ложноположительных находок в костях [16], что может быть причиной неоправданного завышения стадии процесса и неадекватному лечению.

Несколько десятилетий назад в диагностической практике начала применяться магнитно-резонансная томография (МРТ), к ключевым преимуществам которой относятся превосходная мягкотканная контрастность и отсутствие лучевой нагрузки.

Диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) как разновидность МРТ основана на оценке микроскопических движений воды на клеточном уровне, предоставляя количественную (измеряемый коэффициент диффузии) и качественную (интенсивность сигнала) информацию, которая может быть использована для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний.

Изначально ДВИ использовались для оценки заболеваний головного мозга, в частности, выявления зоны ишемического инфаркта на основании ограничения диффузии. В конце 1990-х гг. некоторые технические усовершенствования, такие, как создание DWIBS, позволили расширить область применения ДВИ для диагностики экстракраниальных патологических процессов. В настоящее время ДВИ являются одним из методик визуализации метастатического процесса [22]. Злокачественные опухоли, как правило, демонстрируют повышение сигнала на ДВИ по сравнению с доброкачественными процессами. Причиной ограничения диффузии тканями опухоли может быть большее количество клеток на единицу объема и как следствие меньшие межклеточные промежутки [22]. К преимуществам ДВИ всего тела следует отнести небольшое время сбора данных (около 20 мин), отсутствие ионизирующего излучения и необходимости внутривенного контрастного усиления. Некоторые публикации подтверждают роль ДВИ как уточняющей импульсной последовательности при исследованиях всего тела в онкологии [22], в частности для диагностики отдаленных метастазов [12].

Цель исследования ― оценка диагностической точности ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела в сравнении с ДВИ всего тела и ДВИ костей малого таза у пациентов, страдающих раком предстательной железы.

Задачи исследования ― выявление чувствительности и специфичности ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела, ДВИ всего тела и костей малого таза в отношении диагностики метастазов скелета при раке предстательной железы, оценка паттернов метастатического поражения скелета при раке предстательной железы с учетом данных ДВИ и ПЭТ/КТ всего тела.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Данное исследование является одноцентровым ретроспективным выборочным.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• наличие заболевания (рак предстательной железы)
• наличие мультипараметрической МРТ предстательной железы
• наличие МРТ всего тела с ДВИ
• наличие ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела
• соблюдение временного интервала между МРТ и ПЭТ не более 14 дней.

Критерии невключения: отсутствие одного или нескольких клинических маркеров, соответствующих диагнозу рака предстательной железы

Критерии исключения: выраженные артефакты ДВИ малого таза, ДВИ всего тела, ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела, не позволяющие адекватно оценить исследование.

 

Условия проведения

Набор пациентов, которым выполнялись ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007, МРТ всего тела с ДВИ и МРТ предстательной железы, осуществлялся на базе частного медицинского учреждения АО «Европейский Медицинский Центр».

Продолжительность исследования

Для проведения исследования отобраны записи электронных историй болезни за период с 01.01.2023 по 01.06.2023.

Описание медицинского вмешательства

Первым этапом исследования предусматривается формирование двух наборов данных: ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 и ДВИ всего тела, ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 и ДВИ костей таза, выполненных при соблюдении временного интервала между МРТ и ПЭТ не более 14 дней. Вторым этапом осуществляется подсчет количества выявленных метастатических очагов скелета в различных анатомических областях на ПЭТ с 18F-PSMA-1007 и ДВИ. Истинно положительными считаются очаги, подтвержденные на прочих импульсных последовательностях МРТ, включающих в себя аксиальные Т1-ВИ opp- и in-phase, Т2-ВИ HASTE, сагиттальную Т1-ВИ позвоночного столба для набора данных МРТ всего тела и аксиальные Т1-ВИ opp- и in-phase, Т2-ВИ HASTE, данные Т1-ВИ с динамическим контрастным усилением для набора данных МРТ таза [30]. Протоколы сканирования МРТ предстательной железы и МРТ всего тела с ДВИ представлены в таблице 1.

По причине отсутствия данных, позволяющих делать точные прогнозы относительно ожидаемых эффектов, при оценке размера выборки мы опирались на средний ожидаемый размер эффекта 0,5 [11]. Согласно номограмме Альтмана, для этого значения размера эффекта при уровне статистической значимости 0,05 и статистической мощности 0,8 размер выборки должен составить 120 пациентов [1].

Основной исход исследования

Выявление метастатических очагов скелета по данным ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007, ДВИ всего тела, ДВИ костей малого таза, с верификацией по результатам прочих импульсных последовательностей МРТ.

Методы регистрации исходов

Информация о количестве выявленных очагов вносилась в таблицу с указанием анатомической локализации. Разделение по анатомическим областям включало в себя отдельный подсчет количества метастазов в костях черепа, лопатках, ребрах, тазовых костях, позвонках, при этом оценка количества метастазов в костях таза производилась отдельно для выборок МРТ всего тела и МРТ таза.

Каждый выявленный очаг на 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ, ДВИ всего тела и ДВИ костей таза сопоставлялся с референс-тестом – прочими импульсными последовательностями МРТ. К истинно положительным относились лишь очаги, соответствующие диагностическим критериям метастатического поражения по данным дополнительных импульсных последовательностей МРТ, включая селективное жироподавление (Т1-ВИ in- и opp-phase), позволяющее надежно дифференцировать метастатический очаг и зону реконверсии красного костного мозга [6, 27].

Этическая экспертиза

На проведение исследования получено согласие независимого этического комитета (протокол заседания № 10/2023 от 21.12.2023).

Статистический анализ

Для оценки диагностической точности подходов рассчитывали значения чувствительности и специфичности. Чувствительность (Se) оценивали как долю истинно-положительных результатов:

где ТР – количество истинно-положительных результатов, FN – количество ложно-отрицательных результатов. Специфичность (Sp) оценивали как долю истинно-отрицательных результатов:

где TN – количество истинно-отрицательных результатов, FP – количество ложно-положительных результатов.

За количество истинно-положительных результатов принимали число очагов в исследуемой анатомической области, подтвержденных прочими импульсными последовательностями МРТ. Количество истинно-отрицательных результатов оценивали как число пациентов с отсутствием находок в исследуемой анатомической области по результатам индекс- и референс-теста. В случае, если число очагов в исследуемой анатомической области, найденных по результатам индекс-теста, превышало аналогичный показатель для референс-теста, разницу между этими числами принимали за количество ложно-положительных результатов. В обратном случае разницу принимали за количество ложно-отрицательных результатов. Значения чувствительности и специфичности каждого индекс-теста для каждой области скелета даны с указанием доверительных интервалов (95%).  Общие значения чувствительности и специфичности каждого индекс-теста представлены как средние значения и размах. Сравнение между и индекс- и референс-тестами проводилось при помощи критерия МакНемара.

Все вычисления проводили в программной среде R 4.2.1 [2, 32].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Общее число проанализированных наборов данных пациентов 40 пар исследований 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ всего тела, 79 пар исследований 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ костей таза, суммарно 119 пациентов. Общее количество выявленных метастатических очагов в группе исследований всего тела составило: в черепе 35, в позвонках 176, в ребрах 167, в лопатках 46, в костях таза 114, в конечностях 20. Общее количество выявленных метастатических очагов в группе исследований костей таза составило: в костях таза 79 очагов, в конечностях 18.

Основные результаты исследования

По процентному соотношению по областям, пораженным метастатическим процессом – в черепе 12,5%, позвоночнике 42,5%, ребрах 27,5%, лопатках 17,5%, костях таза 42,5%, конечностях 17,5%.

Наилучшими показателями чувствительности и специфичности ДВИ всего тела были 93,22% (95% CI 87,67-97,81) и 58,10% (95% CI 31,54-74,62), соответственно. Наилучшие значения чувствительности и специфичности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ всего тела составили 97,55% (95% CI 95,13 – 100,00) и 51,06% (95% CI 20,35 – 76,59), соответственно. Расчет диагностических показателей для отдельных анатомических локализаций приведен в таблице 2. Для выборки пациентов, которым выполнялись 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ костей таза, показатели чувствительности достигли 100% для обоих методов, специфичности 85,18% и 100%, соответственно (таблица 3).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Первоочередным выводом нашей работы является низкая специфичность как 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ, так и ДВИ всего тела, для выявления метастатических очагов скелета. ДВИ костей таза, выполненное в рамках мультипараметрического МРТ предстательной железы, обладает более высокой специфичностью. ДВИ всего тела позволяет достичь более высокой специфичности выявления метастазов черепа, лопаток, бедренных костей.

Обсуждение основного результата исследования

Полученные результаты свидетельствуют о низкой специфичности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ всего тела для выявления метастатического поражения скелета, что подтверждается актуальными клиническими исследованиями. Так, в мульцентровой работе Grunig et al. [10] показано, что у 51,4% пациентов, проходящих ПЭТ/КТ, обнаруживаются очаги гиперфиксации 18F-PSMA-1007 в скелете, имеющие неясную природу. В одной из первых опубликованных работ, посвященных сравнению диагностической точности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и 68Ga-PSMA-11, были обнаружены значительные различия в частоте выявления ложно-положительных находок в скелете – 48% и 14,7%, соответственно [17]. Данный феномен традиционно объясняется более продолжительным периодом полураспада 18F по сравнению с 68Ga, что приводит к повышению пространственного разрешения и лучшему соотношению сигнала и шума [17]. Иммуногистохимический анализ показал, что PSMA способен экспрессироваться не только в ткани предстательной железы, но и в очагах воспаления и неоангиогенеза [5]. Кроме того, РФП на основе PSMA способен связываться и с доброкачественными процессами в костной ткани, такими как островки гиперплазии красного костного мозга, которые части встречаются в ребрах [26]. Вместе с этим точный механизм фиксации РФП на основе PSMA в доброкачественных структурах костной ткани остается неясным.

Серьезной проблемой, с которой сталкивается врач-рентгенолог при попытке интерпретации ДВИ костей, является ограничение диффузии в таких доброкачественных структурах, как очаги реконверсии красного костного мозга. К счастью, возможна дифференциальная диагностика очагов красного костного мозга при помощи импульсных последовательностей с селективным жироподавлением (Т1-ВИ Dixon) [20, 24]. Зачастую дегенеративные изменения позвоночника также демонстрируют ограничение диффузии [19]; применение импульсных последовательностей с селективным жироподавлением позволяет надежно дифференцировать метастазы и узлы Шморля.

Применение МРТ всего тела с ДВИ распространено для первичного стадирования онкологических заболеваний с высоким риском метастатического поражения скелета, к которым относится рак предстательной железы. В работе Hottat et al. [14] достигнута диагностическая точность оценки метастатического поражения скелета 92%. В отношении диагностики костных метастазов рака предстательной железы ДВИ всего тела не уступает ПЭТ/КТ с 18F-холином и значительно превосходит остеосцинтиграфию [15]. Аналогичные результаты, свидетельствующие о сопоставимой диагностической точности 68Ga-PSMA ПЭТ/КТ и МРТ всего тела, были показаны в мета-анализе Liu et al. [21] Кроме того, в мировой литературе накопились убедительные данные о возможности применения только ДВИ всего тела для диагностики костных метастазов [23]. Так, в исследовании Sun et al. [28] на выборке пациентов с различными онкологическими заболеваниями чувствительность, положительная и отрицательная прогностическая ценность ДВИ всего тела не уступали 18F-ФДГ ПЭТ/КТ, при этом ИКД доброкачественных костных очагов статистически значимо превышал таковой у метастазов. Широко распространено использование комбинации быстрых импульсных последовательностей, не требующих задержки дыхания и введения контрастного препарата, для стадирования опухолевого процесса во всем теле. Как правило, используется сочетание Т1-взвешенных изображений, STIR и ДВИ. В исследовании Larbi et al. [18], посвященном сравнению возможных комбинаций импульсных последовательностей МРТ для диагностики метастазов скелета при раке простаты, показано, что сочетания Т1-ВИ и ДВИ, Т1-ВИ и STIR не уступают друг другу по информативности.

Выявленное в нашей работе статистически значимое (p<0,001) расхождение показателей диагностической точности 18F-PSMA-1007 всего тела и ДВИ костей таза, вероятнее всего, обусловлено применением более широкого поля обзора на ДВИ костей малого таза (таблица 1). В исследовании Park et al. [24] ДВИ малого таза позволила статистически значимо дифференцировать метастазы костей таза при раке предстательной железы от доброкачественных очагов.

Ограничения исследования

Использование прочих импульсных последовательностей МРТ в качестве референсного метода для оценки диагностической точности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ является существенным ограничением исследования. По техническим причинам выполнение гистологической верификации всех выявленных метастатических очагов невозможно. Однако использованный нами подход распространен в мировой исследовательской практике; так, в работах Freitag et al. [8] и Chen et al. [4] применялась оценка конкордантности выявленных находок.

Ретроспективный дизайн исследования предполагал отбор пациентов исключительно с подтвержденным диагнозом рака предстательной железы, поэтому распределение нормы и патологии в выборке не соответствовало реальному распределению в популяции. Последовательный просмотр 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ не позволял исключить предвзятость рентгенолога в отношении оценок выявленных очагов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на известные преимущества, ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 демонстрирует высокую частоту ложно-положительных находок в костях.  К наиболее частым локализациям ложно-положительных находок следует отнести ребра, позвонки, кости таза. Исключительно ДВИ не может выступить в роли уточняющего метода диагностики в случае сомнительных результатов 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ. Для избежания неоправданного повышения стадии рекомендуется выполнение мультипараметрической МРТ всего тела.

Авторлар туралы

Yuri Vasilev

Scientific and Practical Clinical Center for Diagnostics and Telemedicine Technologies of the Moscow Department of Health

Email: VasilevYA1@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-0208-5218

M.D., Cand. Sci. (Med.), Director

Ресей, Moscow

Pavel Gelezhe

Moscow Center for Diagnostics and Telemedicine; Joint stock company “European Medical Center”

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: gelezhe.pavel@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1072-2202
SPIN-код: 4841-3234
Ресей, Moscow; Moscow

Roman Reshetnikov

Moscow Center for Diagnostics and Telemedicine

Email: reshetnikov@fbb.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9661-0254
SPIN-код: 8592-0558
Ресей, Moscow

Ivan Blokhin

Moscow Center for Diagnostics and Telemedicine

Email: i.blokhin@npcmr.ru
ORCID iD: 0000-0002-2681-9378
SPIN-код: 3306-1387
Ресей, Moscow

Maria Kodenko

Moscow Center for Diagnostics and Telemedicine; Bauman Moscow State Technical University

Email: m.r.kodenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0166-3768
SPIN-код: 5789-0319
Ресей, Moscow; Moscow

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар