Оценка показателей глобальной продольной деформации левого предсердия в диагностике кардиотоксичности

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Успехи современной онкологии за последние десятилетия значительно увеличили выживаемость онкологических пациентов. Новые химиотерапевтические препараты продолжают активно разрабатываться и внедряться в клиническую практику, улучшаются ранняя диагностика и выявляемость онкологических заболеваний. С другой стороны, краткосрочные и отдалённые эффекты химиотерапевтического лечения оказывают значительное влияние на смертность онкологических пациентов, в том числе от заболеваний сердца и сосудов [1]. По данным эпидемиологических исследований, у пациентов, успешно прошедших лечение по поводу онкологии, с течением времени риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений начинает превышать риск рецидива онкологического заболевания [2]. При анализе сердечно-сосудистой смертности среди лиц, переживших рак в детском возрасте, её уровень значительно повышается по достижении ими 60 лет, что говорит об отсроченном влиянии как самого заболевания, так и последствий его лечения [3]. Таким образом, всё чаще данная группа больных оказывается в фокусе внимания врачей общей практики и кардиологов. Это связано не только с общим старением населения, но и с тем фактом, что большая часть онкологических пациентов находится в возрастной группе 65 лет и старше [4], вследствие чего повышенную нагрузку, в том числе финансовую, несут как пациенты, так и вся система здравоохранения [5].

С течением времени в медицине появилось понимание, что данная группа больных требует мультидисциплинарного подхода. Кардиоонкология ― относительно новая дисциплина, которая сфокусирована на больных, получающих различные виды лечения онкологических заболеваний, несущих потенциальные риски для сердечно-сосудистой системы. Системный подход этой активно развивающейся области медицины сосредоточен на скрининге, стратификации риска, профилактике, динамическом наблюдении и лечении пациентов, подвергающихся химиотерапевтическому и радиологическому лечению [6]. Кардиотоксичность не ограничивается только повреждением левого желудочка (ЛЖ), она может проявляться нарушениями ритма, поражением перикарда и клапанов сердца, коронарных артерий, артериальной и лёгочной гипертензией [7]. При этом некоторые химиотерапевтические препараты вызывают быстрое и раннее повреждение сердечно-сосудистой системы, побочные же эффекты других препаратов проявляются с течением времени спустя много лет [8]. Исследования демонстрируют важность раннего выявления признаков сердечной дисфункции (СДф), что в свою очередь помогает начать своевременную её коррекцию и предотвратить необратимое повреждение сердца [9]. Ведущую роль в диагностике данного состояния играет эхокардиография (ЭхоКГ).

ЭХОКАРДИОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ

ЭхоКГ ― базовый метод исследования в кардиоонкологии. Измерение фракции выброса (ФВ) ЛЖ с помощью двухмерной ЭхоКГ остаётся одним из основных инструментов в диагностике проявлений кардиотоксичности ввиду своей доступности и безопасности, однако имеет ряд ограничений: междуоператорскую вариабельность и влияние качества изображения на результат. Показатель ФВ является объём-зависимым, что часто становится критичным для онкологических пациентов, которые нередко находятся в состоянии гиповолемии на фоне рвоты, диареи, потери аппетита [10]. ФВ ЛЖ практически не меняется до полного исчерпания механизмов компенсации и значительного повреждения миокарда, что затрудняет диагностику ранней кардиотоксичности с помощью её изолированной оценки [11].

Использование двухмерной спекл-трекинг (speckle-traking) ЭхоКГ с определением показателя глобальной продольной деформации ― стрейна (global longitudinal strain) ЛЖ позволяет диагностировать минимальные изменения функции ЛЖ, тем самым улучшая диагностику СДф, в том числе субклиническую [12], однако показатель также зависим от преднагрузки [13]. Стрейн ЛЖ хорошо воспроизводим в серийных измерениях и может быть полезным в выявлении групп риска развития повреждения сердца, динамическом наблюдении и раннем принятии решения о начале кардиопротективной терапии [12, 14].

В настоящее время существует понятие стрейн-ориентированной стратегии в онкологической кардио-протекции [15]. Рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование, посвящённое данной теме (Strain Surveillance of Chemotherapy for Improving Cardiovascular Outcomes, SUCCOUR) [10], проведённое в период с 2014 по 2019 г. и включавшее 331 пациента, которые получали лечение антрациклинами, показало противоречивые результаты. ФВ в группе стрейн-ориентированной и обычной кардиопротективной стратегии статистически значимо не отличалась к концу исследования, таким образом, первичная конечная точка не была достигнута. При субанализе подгрупп выявлено, что назначение кардиопротективной терапии под контролем стрейна ЛЖ снизило значимое падение ФВ ЛЖ до аномального диапазона [16]. Полученные результаты подчёркивают необходимость дальнейших исследований, чтобы определить, может ли стрейн ЛЖ лучше, чем ФВ, идентифицировать отдельные группы пациентов, которым будет полезно кардиопротективное лечение для предотвращения СДф, связанной с терапией рака [10].

В 2021 г. британскими обществами эхокардиографии (British Society of Echocardiography) и кардиоонкологии (British Cardio-Oncology Society) определены следующие ЭхоКГ-критерии кардиотоксичности: снижение ФВ ЛЖ на 10% и более от исходной или менее абсолютного значения 50% (ФВ ЛЖ от 50 до 54% считается пограничной и требует большей информации для принятия решения о наличии или отсутствии дисфункции). Что касается показателя стрейна ЛЖ, то его снижение менее 15% считается патологическим, при этом только лишь одно его уменьшение не должно интерпретироваться изолированно: необходимо рассматривать изменения показателя в комплексе клинической картины и других данных (таких как лабораторные маркеры и результаты других визуализирующих методик) [17]. Авторы руководства подчёркивают, что, несмотря на интегральную ЭхоКГ-оценку сократительной функции, остаются «серые зоны», которые могут соответствовать как субклинической СДф, так и норме.

ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ И КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ

Оценка диастолической функции также рекомендована у пациентов, получающих кардиотоксичное лечение, однако её прогностическая роль пока плохо определена. В общей популяции риск сердечно-сосудистых событий существенно увеличивается при наличии диастолической дисфункции, характеризующейся повышенным давлением наполнения ЛЖ [18]. В отношении группы онкологических пациентов результаты исследований противоречивы, часто ограничены малым размером выборки и большой гетерогенностью режимов химиотерапии.

По данным метаанализа M. Nagiub и соавт. [19], в котором изучалась предиктивная способность диастолических параметров в выявлении кардиомиопатии, индуцированной лечением доксорубицином, допплеровские показатели ― E (p=0,003), отношение E/A (p <0,0001), латеральные e’ (p <0,005) и s’ (p=0,01) ― в значительной степени были связаны с ухудшением систолической функции у этой группы пациентов в течение длительного периода наблюдения. Однако авторы указывают, что из 17 исследований, включённых в метаанализ, только 4 соответствовали оптимальному дизайну, и в них была проведена полная серийная оценка диастолических параметров.

В проспективном исследовании J.N. Upshaw и соавт. [20] также изучались изменения диастолических параметров на фоне лечения антрациклинами с/ без трастузумаба. Участники исследования (n=362) продемонстрировали стойкое ухудшение диастолической функции со снижением соотношения E/A, скорости латерального и септального e’ и увеличением отношения E/e’ (p <0,01) к 6-му мес лечения. Частота аномальной диастолической функции наблюдалась в 60% случаев через 1 год, в 70% через 2 года и в 80% через 3 года. Нарушения были связаны с последующим снижением ФВ ЛЖ и ухудшением продольной деформации ЛЖ. Авторы пришли к выводу, что при современной терапии рака груди наблюдается умеренное стойкое ухудшение диастолической функции, которое связано с небольшим риском последующей СДф.

По результатам метаанализа 13 исследований (n=892), проведённого R.I. Mincu и соавт. [21], у пациентов без предшествующих заболеваний сердца, которые получали антрациклины, лечение оказало умеренное влияние на соотношение E/A (p <0,001) без изменения e’ и E/e’. Авторы метаанализа указывают на множественные ограничения исследований, их гетерогенность, обусловливающую высокий риск погрешности и необходимость рандомизированных исследований на больших выборках с использованием новых ЭхоКГ-параметров (таких как диастолический стрейн).

Результаты вышеприведённых исследований диастолической функции у пациентов, получающих кардио-токсичное лечение, указывают на необходимость более тщательного наблюдения за онкологическими пациентами с выявлением аномального диастолического профиля, а также дальнейших исследований.

Суммируя вышеизложенное, можно сказать, что сохраняются вопросы, пробелы и «серые зоны» в ЭхоКГ-диагностике СДф, ассоциированной с приёмом кардиотоксичных препаратов, в частности ранних её проявлений, диагностика которых максимально важна для предотвращения необратимых повреждений миокарда.

ФУНКЦИЯ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ И КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ

Специалисты в области кардиологической визуализации находятся в постоянном поиске доступных воспроизводимых методик и показателей, которые могли бы рутинно применяться в клинической практике и последовательно серийно оцениваться с минимальной межоператорской вариабельностью, а также были бы по возможности угол- и объём-независимыми. Нельзя не отметить растущий интерес исследователей к функции левого предсердия (ЛП). Крупные исследования демонстрируют независимую прогностическую ценность размера ЛП у пациентов с сердечной недостаточностью и позволяют рассматривать его как возможный глобальный прогностический индикатор в популяции [22, 23]. С развитием инвазивных методик, 3D и спекл-трекинг ЭхоКГ пришло понимание, что ЛП ― не просто камера-кондуит для наполнения ЛЖ. Тесная динамическая связь между ЛЖ и ЛП делает его своеобразным зеркалом, отражающим функцию ЛЖ и модулирующим давление его наполнения посредством резервуарной, кондуитной и контрактильной фаз [24, 25]. Изменяя собственную функцию и механику, ЛП адаптируется в ответ на изменение комплаенса ЛЖ [26]. За последнее десятилетие стремительно растёт количество публикаций по использованию методики спекл-трекинг ЭхоКГ для оценки стрейна ЛП. Полученные данные применяются как для оценки диастолической функции, так и для оценки функции непосредственно самого предсердия [27, 28]. Метод демонстрирует хорошую корреляцию с данными компьютерной и магнитно-резонансной томографии сердца и с инвазивными измерениями [29–31]. Несмотря на то, что деформация ЛП не полностью независима от преднагрузки, её условия, по-видимому, меньше влияют на деформацию ЛП, чем на его объём [32]. При этом разные фазы сокращения ЛП показывают свою специфику: например, резервуарная и контрактильная функция снижаются до появления симптомов сердечной недостаточности, дилатации ЛП и повышения давления наполнения ЛЖ, оценённого неинвазивно, позволяя, таким образом, диагностировать наличие диастолической дисфункции на доклинической стадии [33]. За последние 10 лет накопились данные в пользу того, что изменение параметров глобальной продольной деформации (GLS) ЛП выступают в качестве единственного маркера диастолической дисфункции ЛЖ [28, 34]. Можно сказать, что деформация ЛП, представляющая собой меру податливости ЛЖ, становится значимым показателем дисфункции ЛП и ранним маркером диастолической дисфункции, когда общие ЭхоКГ-параметры всё ещё остаются нормальными [35]. На основании метаанализа F. Pathan и соавт. [36], включившего 30 исследований (2038 здоровых добровольцев), на настоящее время определены следующие нормальные уровни показателей глобальной продольной деформации ЛП: резервуарный стрейн (ƐR) ― 39% (95% доверительный интервал 38– 41), контрактильный стрейн (ƐCT) ― 18% (95% ДИ 16–19) и кондуитный стрейн (ƐCD) ― 23% (95% ДИ 21–25).

В кардиоонкологической визуализации длительное время функция ЛП оставалась в тени, так как фокус внимания был целиком смещён на ЛЖ. Косвенно его функция (объём) оценивалась при анализе диастолической функции. Методика анализа стрейна ЛП в последние годы обратила на себя пристальное внимание специалистов, занимающихся вопросами диагностики кардиотоксичности.

Самое первое исследование стрейна ЛП и кардиотоксичности провели в 2013 г. I. Monte и соавт. [37] на небольшой выборке пациентов с рассеянным склерозом (n=20), получавших митоксантрон. Исследование было проспективным и показало снижение глобального стрейна ЛП к концу лечения (10 мес против 0 мес: 15,2±12,5 против 20,2±11,1, p <0,05). Дальнейшие исследования преимущественно были сосредоточены на наиболее кардиотоксичных препаратах группы антрациклинов и ингибиторах эпидермального фактора роста, однако изучались и другие группы. Например, в исследование A. Sonaglioni и соавт. [38] были включены пациенты (n=28), получающие бевацизумаб (ингибитор биологической активности фактора роста эндотелия сосудов) по поводу рака кишечника. ЭхоКГ-оценка проводилась перед началом лечения, затем через 3 и 6 мес с измерением позитивного и негативного стрейна ЛП (ƐCD и ƐCT). Через 6 мес показатели статистически значимо не изменились. При субанализе подгрупп, в одной из которых развилась СДф, обусловленная кардиотоксичностью, обнаружено, что в группе СДф базальные ЭхоКГ-характеристики, свидетельствующие о повышенном давлении наполнения ЛЖ, были статистически значимо выше: более высокое соотношение E/e’ (p=0,01) и более низкий базовый ƐCD (p=0,007). Соответственно, выявленные изменения могли быть предикторами развития СДф. Похожие данные были получены в проспективном исследовании J. Meloche и соавт. (n=51) [39], где на фоне терапии антрациклинами и трастузумабом 9 пациентов, достигнувших критериев кардиотоксичности, имели более низкий базальный ƐR (50,0±9,6 против 45,6±4,9%, p=0,058) и ƐCT (30,1±8,0 против 24,3±4,6%, p=0,008). У 7 из них отмечалось повышение ƐCT, вероятно, как компенсация сниженной функции ЛЖ. В целом в этой группе пациентов на всех фазах лечения отмечалось раннее снижение функции ЛП: ƐCT ― к 3-му мес (29,5±7,6 и 27±8,5, p=0,008), ƐR (49,7±8,8 и 44,4±10,4%, p <0,001) и ƐCT (20,2±4,6 и 17,3±5,3%, p <0,001) ― к 6-му мес.

Исследования Р. Emerson и соавт. (n=51) [40], M. Laufer-Perl и соавт. (n=40) [41], S. Moustafa и соавт. (n=68) [42], J. Moreno и соавт. (n=52) [43] продемонстрировали статистически значимое снижение показателей стрейна ЛП на фоне терапии антрациклинами с/без добавления трастузумаба. E. Setti и соавт. (n=64) [44] в своём исследовании обнаружили, что ƐR и объём ЛП могут предсказывать тренд ФВ в течение 6 мес наблюдения на фоне терапии трастузумабом.

Исследования S. Moustafa и соавт. (n=56) [45] и Y. Anqi и соавт. (n=40) [46], напротив, не выявили разницы в показателях функции ЛП на фоне химиотерапевтического лечения. И если в первом исследовании [45] это возможно объяснить тем, что изучаемый препарат относится к группе ингибиторов тирозинкиназ, которые не обладают прямым токсическим эффектом на сердечную мышцу, а, скорее, характеризуются васкулотоксичностью, то во втором исследовании [46] авторы указывают на то, что терапия антрациклинами была низкодозовой, хотя снижение ФВ ЛЖ (p <0,05) и стрейна ЛЖ (p <0,05) достигло статистической значимости. A.T. Timóteo и соавт. [47] в своём исследовании (n=77) тоже не нашли разницы в показателях деформации ЛП, однако параметром, показавшим наибольший тренд в своём снижении, был ƐCT, что перекликается с данными J. Meloche и соавт. [39] и M. Laufer-Perl и соавт. [41]. В ретроспективное исследование H. Park и соавт. (n=72) [48] включались пациенты, уже прошедшие лечение антрациклинами, которые впоследствии были разделены на тех, у кого развилась (n=13) и не развилась (n=59) СДф. Базальные ЭхоКГ-характеристики не отличались. По завершении химиотерапии стрейн ЛЖ (p=0,002) и ƐR (p <0,001) статистически значимо снизился в обеих группах. При проведении ROC-анализа оптимальный показатель снижения ƐR для прогнозирования будущей СДф был равен 11,7%, при этом чувствительность и специфичность превосходили показатель стрейна ЛЖ. D. di Lisi и соавт. [49] в своём исследовании (n=102) впервые наряду с оценкой стрейна ЛП определяли показатель жёсткости ЛП (новый потенциальный предиктивный индекс ― отношение E/e’ к ƐR). Ни у кого из пациентов не развились клинические признаки СДф, однако в 53% случаев была выявлена субклиническая дисфункция, в связи с чем пациенты были разделены на 2 группы (с развитием дисфункции и без неё). В обеих группах наблюдалось раннее повышение показателя жёсткости ЛП (p <0,0001) и снижение ƐR (p <0,0001). Авторы пришли к заключению, что эти показатели могут идентифицировать раннюю субклиническую СДф более точно, чем стрейн ЛЖ [49], и в этом их выводы согласуются с работой H. Park и соавт. [48].

Следует упомянуть два кросс-секционных исследования, изучавших в том числе отдалённые последствия влияния терапии антрациклинами на функцию ЛП у выживших после рака, перенесённого в детском возрасте. Исследование V.W. Li и соавт. (n=26) [50] включало мужчин, которые получали лечение антрациклинами в детстве (время без химиотерапии 14,2±5,4 лет), чьи показатели сравнивались со здоровыми людьми, сопоставимыми по возрасту. Группа онкологических пациентов имела статистически значимо более низкие показатели максимального (p=0,009) и минимального (p=0,017) объёма ЛП и ƐCT (p=0,011). Авторы предположили, что ремоделирование ЛП, характеризующееся снижением его контрактильной функции, является следствием фиброза ЛП, обусловленного применением антрациклинов в детстве.

В исследовании R.W. Loar и соавт. [51] сравнивались 2 группы пациентов, сопоставимых по полу и возрасту: пациенты с онкологией, находящиеся без химиотерапии более 1 года (n=45), и группа здоровых лиц (n=45). В первой группе отмечались статистически значимо более низкие показатели ƐR (p=0,04) в сравнении с контролем. При субанализе было выделено 11 пациентов, составляющих самый нижний квартиль с наиболее низким значениями ƐR. Все пациенты этой группы были статистически значимо старше пациентов их трёх верхних квартилей (p=0,001), не имевших изменений в показателях диастолической функции и стрейна ЛП независимо от давности проведения химиотерапии и дозы антрациклинов. Таким образом, возраст являлся единственным независимым предиктивным фактором снижения функции ЛП после терапии рака (p <0,001). В ретроспективном обсервационном исследовании N.R. Patel и соавт. [52] получены противоположные результаты: у 55 детей статистически значимые различия показателей стрейна ЛП до/после химиотерапии были выявлены только в группе до 12 лет (p=0,01). Таким образом, долгосрочные влияния проводимого лечения на функцию ЛП ещё только предстоит установить, для чего потребуется проведение длительных наблюдательных исследований.

В заключении хочется привести данные ретроспективного исследования M. Tadic и соавт. (n=92) [53], в котором показано снижение резервуарной и кондуитной функции ЛП (p <0,001) у онкологических пациентов до инициации химиотерапии в сравнении с сопоставимой по характеристикам группой контроля. Авторы рассуждают, что рак сам по себе может быть ассоциирован со снижением функции ЛП независимо от других характеристик, и выдвигают несколько гипотез и потенциальных механизмов такой взаимосвязи: воспаление, активация биогормональных систем, циркуляция вазоактивных пептидов и цитокинов, распространение курения среди этой группы пациентов и изменение образа жизни под влиянием болезни (в частности, снижение активности).

Обобщая вышесказанное, можно отметить, что во многих исследованиях участвуют преимущественно женщины, у которых исходные значения стрейна ЛП в популяции превышают таковые у мужчин [54]. Само измерение стрейна ЛП имеет следующие преимущества: является угол-независимым; визуализация ЛП в четырёхкамерной позиции менее подвержена помехам от долей лёгких; реже возникают артефакты изображения и реверберация [55]. Но метод имеет и свои недостатки: ЛП ― тонкостенная камера, что затрудняет трассирование эндокарда, также часто исследователи «срезают» проекцию ЛП, укорачивая его продольный размер. Не стоит забывать и о зависимости показателя от частоты кадра и преднагрузки (хоть и меньшей, чем у стрейна ЛЖ и ФВ), а также необходимости наличия программного обеспечения для анализа. Однако простота метода и доказательства его прогностической и диагностической ценности делают его полезным инструментом в руках врача, занимающегося вопросами кардиоонкологии.

Предстоит установить, в каких случаях серийное измерение стрейна ЛП даст наибольшее преимущество и дополнит ЭхоКГ-картину: для диагностики ранней субклинической кардиотоксичности или отсроченных последствий химиотерапии, или же будет полезным в решении вопроса об инициации терапии и мониторинге её эффективности. Для ответов на эти вопросы потребуются проспективные контролируемые исследования на больших выборках пациентов.

С активным появлением новых химиотерапевтических препаратов кардиоонкология получает новые вызовы. Например, необратимый ингибитор тирозинкиназы ибрутиниб ассоциируется с высоким процентом случаев фиб-рилляции предсердий, недавнее исследование A. Singh и соавт. [56] показало хорошую прогностическую ценность стрейна ЛП у данной группы пациентов.

Ограничения исследования

Следует отметить ограничения обзора: большинство рассмотренных исследований являются ретроспективными и проведены на небольших выборках, характеризуются достаточно высокой гетерогенностью режимов химиотерапии, при этом часть пациентов получает лучевую терапию на область груди, что может вносить свой вклад в изменение ЭхоКГ-параметров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анализируя данные имеющихся на настоящий момент исследований, можно говорить о потенциальной полезности оценки деформации ЛП у пациентов, получающих химиотерапию с кардиотоксичным эффектом.

Потенциал ЭхоКГ-диагностики продолжает раскрываться, и можно сказать, что оценка стрейна ЛП является перспективным и полезным методом в кардиоонкологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенной поисково-аналитической работой и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующий образом: А.В. Юсупова ― идея обзора, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Э.С. Юсупов ― обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding sourse. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. A.V. Yusupova ― review idea, literature review, collection and analysis of literary sources; E.S. Yusupov ― literature review, collection and analysis of literary sources. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Анастасия Владимировна Юсупова

Автор, ответственный за переписку.
Email: yusupova@lucaclinic.ru
ORCID iD: 0000-0002-0763-0537
SPIN-код: 1492-1947
Россия, Санкт-Петербург

Эйнар Салихович Юсупов

Email: usupov_as@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4716-0314
SPIN-код: 6632-4484

к.м.н.

Список литературы

Дополнительные файлы