Прогнозирование исходов при лабораторно верифицированном COVID-19 по данным компьютерной томографии органов грудной клетки: ретроспективный анализ 38 051 пациента

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемию по заболеванию COVID-19, вызываемому вирусом SARS-CoV-2 [1]. По официальным данным, к третьему кварталу 2020 г. в мире зарегистрировано более 29 млн подтверждённых случаев заболевания и более 940 тыс. летальных исходов [2].

В условиях сложившейся эпидемиологической ситуации компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК) играет важную роль в диагностике заболевания. Клинические и КТ-данные позволяют врачам в короткие сроки установить вероятность наличия и прогноз у пациентов с COVID-19 [3]. Следует отметить, что при КТ ОГК отсутствуют патогномоничные признаки коронавирусной инфекции, однако наиболее часто визуализируются двусторонние периферические участки «матового стекла», преимущественно в базальных отделах лёгких [4, 5]. Количественный анализ изменений на КТ ОГК облегчает оценку состояния больных COVID-19 [6]. Так, в работе D. Colombi и соавт. [7] представлена количественная оценка поражения лёгочной паренхимы с помощью открытого программного обеспечения, которая установила высокую корреляцию между сохранной, хорошо вентилируемой лёгочной тканью и исходами (перевод в палату интенсивной терапии или смерть). Степень поражения лёгких при COVID-19 можно оценить полностью автоматически, используя алгоритмы машинного обучения [8].

В связи с эпидемиологической обстановкой возникает необходимость создания и критической оценки прогностических моделей на основе клинических данных [9]. На территории Российской Федерации в условиях большого потока пациентов для быстрой и стандартизованной оценки изменений в лёгких, выявленных при КТ ОГК, рекомендована «эмпирическая» визуальная шкала [10].

Цель исследования ― прогнозирование исходов у лабораторно верифицированных больных COVID-19 по данным КТ ОГК с помощью полуколичественной визуальной шкалы степени поражения лёгочной паренхимы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Настоящее ретроспективное исследование согласовано с независимым этическим комитетом Московского регионального отделения Российского общества рентгенологов и радиологов. Информированного согласия пациентов не требовалось ввиду ретроспективного дизайна исследования (отсутствие проспективной части исследования с вмешательством в лечебно-диагностический процесс).

Критерии соответствия

Выполнен анализ выгрузки историй болезни из Единого медицинского информационного-аналитического сервиса (ЕМИАС) и протоколов из Единого радиологического информационного сервиса (ЕРИС) в период с 01.03.2020 по 30.07.2020 включительно.

Критерии включения: пациенты с диагнозом U07.1 по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (лабораторно верифицированная коронавирусная инфекция), которым проведена КТ ОГК по направлению врача-терапевта при подозрении на внебольничную пневмонию, вызванную COVID-19; максимально допустимый срок между лабораторной верификацией и КТ ОГК ― не более 5 дней. Срок наблюдения за каждым пациентом составлял не менее 30 сут с момента проведения КТ в поликлинике.

Критерии исключения: пациенты, у которых по данным КТ ОГК не выявлено патологических изменений, характерных для COVID-19; пациенты, которым не произведена оценка по системе КТ0–КТ4; пациенты с отрицательными результатами теста полимеразной цепной реакции на COVID-19 к 30.07.2020.

Всего из ЕМИАС и ЕРИС было отобрано 240 985 пациентов. Из исследования исключены 202 934 пациента без лабораторной верификации и данных по категориям шкалы КТ0–КТ4.

Описание медицинского исследования

Оборудование и КТ-протокол

Исследования выполнены на 48 компьютерных томографах, включающих модели Toshiba Aquilion 64 (Canon, Япония), Toshiba Aquilion CXL (Canon, Япония), General Electric HiSpeed (GE, США). Для всех исследований использовался стандартный протокол: напряжение 120 кВ; сила тока ― автоматически настраиваемая в зависимости от топограммы; направление сканирования ― от диафрагмы к верхушкам лёгких; поле обзора (field of view, FOV) 350 мм; толщина срезов ≤ 1 мм; фильтр реконструкции (kernel): лёгочный для Toshiba (Canon) ― FC50/FC51/FC52/FC53, для GE ― LUNG. Сканирование выполнялось при задержке дыхания на глубине вдоха.

Оценка данных КТ ОГК

Первичную оценку КТ ОГК выполняли в ЕРИС врачи-рентгенологи амбулаторных КТ-центров с опытом работы от 8 до 22 лет. Дополнительно все исследования были пересмотрены в ЕРИС дежурными врачами-экспертами Московского референс-центра лучевой диагностики, другое программное обеспечение не использовалось. После финализации каждого первичного протокола в пределах 30 мин эксперт референс-центра с опытом работы в торакальной рентгенологии от 10 лет проводил аудит, при необходимости с коррекцией категории по шкале степени поражения лёгочной паренхимы КТ0–КТ4. Таким образом, категория изменялась сразу, без сохранения первичных данных. Согласно отчётам об аудите, процент расхождений при использовании КТ0–КТ4 составил до 5%.

В Российской Федерации, согласно Временным методическим рекомендациям Российского общества рентгенологов и радиологов и Российской ассоциации специалистов по ультразвуковой диагностике в медицине, в условиях большого потока пациентов для оценки изменений в лёгких, выявленных при КТ ОГК, рекомендована так называемая эмпирическая визуальная шкала. Она основана на визуальной оценке примерного объёма поражённой лёгочной ткани [11]. Данная шкала имеет 5 градаций, начинается с «0», далее с интервалами по 25%. В Департаменте здравоохранения Москвы используются методические рекомендации, согласно которым оценку тяжести поражения лёгочной паренхимы при COVID-19 следует проводить по проценту поражения лёгкого вне зависимости от семиотической фазы процесса («матовое стекло», «булыжная мостовая», консолидация или их комбинация). Этот параметр оценивается отдельно по каждому лёгкому. Категория изменений определяется по лёгкому с наибольшим поражением (вне зависимости от наличия постоперационных изменений) [10].

Гипотезы исследования

Для проведения исследования были поставлены следующие вопросы:

1. Имеется ли взаимозависимость между значениями КТ0–КТ4 у лабораторно верифицированных пациентов и риском летального исхода?
2. Имеется ли взаимозависимость между значениями КТ0–КТ4 у лабораторно верифицированных пациентов и выживаемостью?
3. Имеется ли взаимозависимость между временем перехода из одной категории КТ0–КТ4 в другую и первоначальной категорией КТ0–КТ4 у лабораторно верифицированных пациентов?
4. Имеется ли взаимозависимость между значениями КТ0–КТ4 у лабораторно верифицированных пациентов и количеством дней от первичного КТ до госпитализации?

Статистический анализ

В анализ данных были включены все пациенты с лабораторно верифицированным диагнозом COVID-19, для которых имелись валидные данные по датам госпитализации и датам проведения по крайней мере одного КТ-обследования. При этом за исходный уровень и дату оценки КТ принимали дату и результат первого КТ-обследования, где была поставлена оценка: для 36 958 пациентов это была первая КТ, для 1049 ― вторая КТ, для 41 ― третья КТ, для 3 ― четвёртая КТ.

Для анализа данных по летальным исходам была использована модель логистической регрессии. В качестве факторов модели использовали пол и возраст пациентов, а также категорию по шкале КТ0–КТ4. Для каждого фактора была дана оценка отношения шансов (odds ratio, OR) летального исхода, а также 95% доверительного интервала (ДИ) для OR.

Для анализа данных типа «время до наступления события (общая выживаемость, время до ухудшения КТ, время от первичного КТ до госпитализации)» были использованы метод Каплана–Мейера, а также регрессия Кокса с включением в качестве факторов модели пола, возраста пациентов и категории тяжести по исходному КТ.

Для зависимой переменной «число госпитализаций» было проведено построение регрессии Пуассона с использованием вышеуказанных факторов в качестве ковариатов. Для каждого фактора была дана оценка скорости наступления события (IRR) и соответствующего 95% ДИ.

Для данных по общей длительности госпитализации (число дней) и числу дней от даты исходного КТ до лабораторной верификации диагноза использовали многофакторную регрессионную модель с факторами «пол», «возраст» и «категория тяжести по КТ». Для каждого фактора приведены значения регрессионных коэффициентов с указанием 95% ДИ.

Статистическая обработка была выполнена с помощью программы Stata 14.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Всего из ЕМИАС и ЕРИС было отобрано 240 985 пациентов. Из исследования исключены 202 934 пациента без лабораторной верификации и данных по категориям шкалы КТ0–КТ4. Итоговый объём выборки ― 38 051 пациент, из них 21 888 (57,5%) мужчин и 16 163 (42,5%) женщины. Средний возраст ― 50 ± 14,7 года. Общее количество смертей ― 182. Блок-схема формирования выборки представлена на рис. 1. Большинство пациентов при первичном сканировании классифицированы как КТ1 (таблица).

 

Рис. 1. Блок-схема формирования выборки.

Примечание. КТ ОГК ― компьютерная томография органов грудной клетки, КТ0–КТ4 ― плуколичественная визуальная шкала степени поражения лёгочной паренхимы.

 

Таблица. Распределение пациентов по исходной категории шкалы КТ0–КТ4

Категория по шкале КТ0–КТ4	Количество пациентов, n	Доля, %
0	8112	21,3
1	18 704	49,2
2	8180	21,5
3	2773	7,3
4	282	0,7
Суммарно	38 051	100,0

 

Для пациентов категории КТ4 риск смерти был выше в 3 раза (p = 0,010). Для категорий КТ2 и КТ3 статистически значимых отличий не выявлено. Аналогичные результаты получены и при анализе общей выживаемости. По кривым Каплана–Мейера для анализа выживаемости доля выживших пациентов в категории КТ3 почти в 3 раза ниже (HR = 2,94), чем в категориях КТ0–КТ2 (рис. 2).

 

Рис. 2. Кривые общей выживаемости по методу Каплана–Мейера для категорий по шкале КТ0–КТ4 (p < 0,0001).

 

Анализ времени до ухудшения состояния по данным КТ ОГК на одну и более категории относительно исходного уровня показал взаимозависимость исходно высокого уровня поражения и низкого риска ухудшения (p < 0,001) (рис. 3).

 

Рис. 3. Кривые Каплана–Мейера для данных по времени до ухудшения состояния по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки на одну и более категории относительно исходного уровня (p < 0,0001).

 

Кроме того, было выявлено, что время до госпитализации снижалось при увеличении категории по данным КТ ОГК (p < 0,001); рис. 4.

 

Рис. 4. Кривые Каплана–Мейера для данных по времени от первичной компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки до госпитализации (p < 0,0001).

 

При анализе длительности интервала между первой и второй КТ (n = 12 726) среднее время ожидания составило 25,1 ± 21,9 дня (95% ДИ 24,7–25,5), медианное ― 20 дней. При анализе длительности интервала между первой и третьей КТ (n = 2847) среднее время ожидания составило 36,6 ± 28,8 дня (95% ДИ 35,4–37,5), медианное ― 30 дней. При анализе длительности интервала между первой и четвёртой КТ (n = 582) среднее время ожидания составило 44,6 ± 26,5 дня (95% ДИ 42,4–46,7), медианное ― 40 дней.

ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам данного исследования выявлено, что для пациентов с категорией КТ4 риск смерти был выше в 3 раза, чем при КТ0. По кривым Каплана–Мейера для анализа выживаемости доля выживших пациентов в категории КТ3 была почти в 3 раза ниже (HR = 2,94), чем в категориях КТ0–КТ2. Кроме того, было установлено, что чем выше исходная категория КТ, тем риск ухудшения ниже. На рис. 3 кривая КТ3 является наиболее стабильной во времени, в то время как кривые КТ0, КТ1 и КТ2 имеют тенденцию к ухудшению. Именно поэтому лёгкие стадии поражения (КТ0, КТ1, КТ2) требуют такого же внимания, как и тяжёлые, поскольку имеется бόльший риск прогрессирования заболевания. Время до госпитализации снижалось при увеличении категории по данным КТ ОГК. Следует отметить, что решение о госпитализации зависит от клинического статуса пациента, особенностей организации специализированного коечного фонда, нормативно-правовых актов. Пациенты могли быть госпитализированы также вне периода наблюдения или госпитализированы в учреждения, не имеющие подключения к ЕМИАС. Установлен более высокий уровень смертности от всех причин в июне, что может быть связано с загрузкой системы здравоохранения и несовершенством алгоритмов оказания медицинской помощи в условиях сложной эпидемиологической обстановки.

Ранее нами было проведено ретроспективное исследование, по результатам которого выявлено, что вероятность летального исхода направленно увеличивалась от КТ0 к КТ4. Возраст пациента и категория по шкале КТ0–КТ4 были статистически значимо ассоциированы со временем до наступления смерти от COVID-19. При переходе из одной категории КТ в следующую риск увеличивался в среднем на 38% [12]. Однако в данное исследование были включены пациенты без лабораторной верификации коронавирусной инфекции, период наблюдения за пациентами был значительно меньше, а оценивались только корреляция степени тяжести поражения по КТ ОГК и летальные исходы.

Настоящее исследование дополняет ранее полученные результаты, основано на большей выборке с лабораторно верифицированными диагнозами и более подробной информацией об исходах.

Установлено, что КТ ОГК позволяет выявить изменения в лёгких, характерные для COVID-19, и оценить их степень, что совпадает с результатами исследований других авторов [13, 14]. В работе M. Yuan и соавт. [15] разработана прогностическая модель летальных исходов при COVID-19, учитывающая данные КТ, но использующая комплексную посегментную оценку КТ-данных. Многокомпонентная полуколичественная оценка изменений представляется ограничением модели, способным привести к накоплению ошибок. К другим ограничениям модели можно отнести длительное время для анализа данных и сложность использования в рутинной практике. Предлагаемый в нашем исследовании вариант оценки данных КТ ОГК легко применим на практике, коррелирует с риском смерти от всех причин, общей выживаемостью, риском ухудшения клинического статуса.

В публикации С. Петрикова и соавт. [16] выявлена достоверно значимая корреляционная связь между увеличением степени поражения лёгких, определённой с помощью КТ, с ухудшением клинического состояния пациентов. В публикации P. Xu и соавт. [17] в ходе ретроспективного мультицентрового наблюдательного исследования проведён мультивариантный анализ 703 лабораторно верифицированных случаев COVID-19, показавший корреляцию между летальным исходом и наличием сопутствующих заболеваний, лейкоцитозом, лимфопенией, обширным поражением лёгочной паренхимы по данным КТ. Авторами предложена визуальная посегментная полуколичественная шкала оценки поражения лёгких, где поражённый сегмент оценивается в 1 балл вне зависимости от морфологии инфильтративных изменений, при вовлечении 14 (70%) сегментов и более риск летального исхода увеличивается в 3 раза. В работе D. Colombi и соавт. [7] представлена количественная оценка поражения лёгочной паренхимы с помощью открытого программного обеспечения, которая установила высокую корреляцию между сохранной, хорошо вентилируемой лёгочной тканью и исходами (перевод в палату интенсивной терапии или смерть). В работе Y. Xiong и соавт. [18] на маленькой выборке из 42 пациентов отмечена положительная корреляция между количеством поражённых долей лёгких при первичном исследовании и риском увеличения площади инфильтративных изменений. Результаты этих исследований сопоставимы с нашими. Основные отличия заключаются в использовании оригинальной шкалы КТ0–КТ4, а также в обследованных контингентах: в нашем случае это только пациенты, самостоятельно обратившиеся за медицинской помощью в первичное звено здравоохранения.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, анализ данных проведён ретроспективно. Однако такой дизайн позволил включить в исследование большое количество пациентов с большим периодом наблюдения. Во-вторых, авторами статьи не производился пересмотр исследований КТ ОГК, что могло повлиять на распределение пациентов по категориям шкалы КТ0–КТ4. Учитывая большой размер выборки, влияние пограничных случаев оценки с занижением или завышением степени поражения лёгочной паренхимы было минимизировано. Кроме того, все исследования были пересмотрены дежурными врачами-экспертами Московского референс-центра лучевой диагностики. В-третьих, использование большого массива данных, сформированных полуавтоматическим методом, ограничивает возможности по валидации. Тем не менее высокие уровни статистической значимости и результаты литературного анализа подкрепляют валидность полученных результатов настоящего исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов, которым при подозрении на COVID-19 выполнена КТ ОГК на базе первичного звена здравоохранения, визуальная шкала КТ0–КТ4 может быть использована в качестве предиктора исходов (госпитализаций и летальных исходов).

Об авторах

Сергей Павлович Морозов

ГБУЗ «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: morozov@npcmr.ru
ORCID iD: 0000-0001-6545-6170
SPIN-код: 8542-1720

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Валерия Юрьевна Чернина

ГБУЗ «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: v.chernina@npcmr.ru
ORCID iD: 0000-0002-0302-293X
SPIN-код: 8896-8051

MD

Россия, Москва

Иван Андреевич Блохин

ГБУЗ «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: i.blokhin@npcmr.ru
ORCID iD: 0000-0002-2681-9378
SPIN-код: 3306-1387

MD

Россия, Москва

Виктор Александрович Гомболевский

ГБУЗ «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы»

Автор, ответственный за переписку.
Email: g_victor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1816-1315
SPIN-код: 6810-3279

к.м.н.

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы