Assessment of liver function based on hepatobiliary contrast agent–enhanced MRI.

全文:

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГГТ – γ-глутамилтранспептидаза

ГК – гадоксетовая кислота

ГСФ – гепатоспецифическая фаза

ИС – интенсивность сигнала

МР – магнитно-резонансный

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПВ – протромбиновое время

ЩФ – щелочная фосфатаза

ROI – область интереса (англ.: region of interest)

Обоснование

Печень является жизненно важным органом, выполняющим множество функций: детоксикационную, метаболическую (синтез белков, участие в жировом, углеводном обменах и др.), внешнесекреторную. Нарушения в работе печени встречаются при различных состояниях (инфекционных, аутоиммунных заболеваниях, лекарственных поражениях и т.д.) и на ранних этапах могут протекать бессимптомно. Оценка функции печени необходима для определения тактики ведения пациента с патологией печени, особенно при планировании оперативного лечения во избежание развития осложнений, связанных с пострезекционной печеночной недостаточностью. Существующие лабораторные и инструментальные методы ее анализа имеют свои недостатки и преимущества [1, 2].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с внеклеточными контрастными агентами активно применялась для оценки анатомии и характеристики образований печени. Появление гепатотропных контрастных агентов расширило диагностические возможности метода за счет появления новой фазы – гепатоспецифической (ГСФ) .

К гепатотропным контрастным препаратам относятся гадобеновая кислота (Gd-BOPTA, MultiHance; Bracco Diagnostics Inc.) и гадоксетовая кислота (Gd-EOB-DTPA, Eovist или Primovist; Bayer Healthcare) [3, 4]. Между приведенными препаратами имеются существенные различия. Около 5% от введенной дозы гадобеновой кислоты поглощается гепатоцитами. ГСФ оценивается через 1–3 часа от начала инъекции. При использовании же гадоксетовой кислоты (ГК) в качестве контрастного агента в клетки печени поступает значительно больше вещества – до 50%. ГСФ обычно получают через 15–25 минут от введения препарата. В связи с характеристиками препарата в клинической практике для оценки ГСФ чаще используется ГК [3].

Существуют предварительные данные, что магнитно-резонансные (МР) исследования (с гепатотропными контрастными средствами) могут применяться и для оценки функции печени.  Изучение возможности использования МРТ как метода анатомической и функциональной оценки печени представляет существенный научный и практический интерес.

Цель

Изучить возможность оценки  функции печени на основании показателей, полученных при анализе данных МРТ печени с контрастированием гепатотропным контрастным веществом.

МАТЕРИАЛЫ И Методы

Дизайн исследования

Данная работа представляет результат ретроспективного многоцентрового выборочного исследования.

Критерии соответствия

В рамках исследования были проанализированы данные пациентов старше 18 лет, которым была проведена МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием ГК (Primovist; Bayer Healthcare), и были выполнены лабораторные анализы крови (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма).

Для последующего статистического анализа пациенты были разделены на две группы. В первую группу были включены пациенты с циррозом печени различной этиологии и признаками нарушения функции печени по данным клинико-лабораторного анализа. Во вторую группу были включены пациенты с неизмененной паренхимой печени, доброкачественными образованиями печени, артериовенозными шунтами в отсутствие признаков нарушения функции печени по данным клинико-лабораторного анализа.

Условия проведения

Работы была выполнена с использованием данных трех центров за 2020-2023 год: ФГБУ НМИЦ трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова министерства здравоохранения РФ, Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Отраслевого клинико-диагностического центра ПАО «Газпром».

Протокол магнитно-резонансной томографии

МР-исследования печени с контрастированием ГК были выполнены на трех моделях МР-томографов. В НМИЦ трансплантологии и искусственных органов был использован Signa Voyager 1,5 Тесла (GE Healthcare), в Медицинском научно-образовательном центре Московского государственного университета – Magnetom Vida 3 Тесла (Siemens Healthlineers), в Отраслевом клинико-диагностическом центре ПАО "Газпром" – Ingenia 1,5 Тесла (Philips). 

Контрастное вещество (Primovist, Bayer Healthcare) вводилось внутривенно из расчета 0,025 ммоль/кг массы тела. Протокол МР-исследования представлен в Таблице 1.

 

Таблица. 1

Протокол МР-исследования печени с контрастированием ГК.

Программа	Импульсная последовательность	TR, мс	TE, мс	FA, град	Толщина среза, мм	Число срезов
Топограмма	HASTE	2000	90	110	5	3
Т2-ВИ, поперечная плоскость	TSE	3000	90	140	5	20-30
Т2-ВИ с подавлением сигнала от жира, поперечная и фронтальная плоскости	TSE	3000	90	140	5	20-30
Т1-ВИ, поперечная и фронтальная плоскости	VIBE	9	4	10	3	25
T1-ВИ со сдвигом фазы, поперечная плоскость	VIBE	9	2 и 5	10	3	25
Диффузионно-взвешенные изображения, b-фактор 0, 500, 1000, поперечная плоскость	DWI	6000	90	-	3	20
Т1-ВИ для динамического контрастирования (6 фаз), поперечная плоскость	VIBE	9	4	10	3	30
МР-холангиография, фронтальная плоскость	HASTE	2500	110	130	3	35
T1-ВИ в отсроченную фазу, поперечная плоскость	VIBE	9	4	10	3	30

 

Для анализа использовались серии поперечных Т1-взвешенных изображений (ВИ) с толщиной среза 3-6 мм – до введения контрастного вещества и через 15-20 мин после его введения.

Измерялась интенсивность сигнала (в условных единицах) в области интереса (англ.: region of interest, ROI), помещенным на (рис. 1):

• паренхиму печени (на левую и правую доли) (вне границ опухолей, сосудов, желчных протоков и артефактов – если такие имеются), ROI диаметром не менее 2 см²;
• паренхиму селезенки, ROI диаметром не менее 2 см²;
• просвет воротной вены, ROI диаметром не менее 0,5 см².

 

Рис. 1. МРТ с контрастированием ГК. Т1- ВИ, аксиальный срез, 20 минут от введения контрастного вещества. Измерение интенсивности сигнала в областях интереса. А – ROI, помещенный на паренхиму правой и левой доли печени. Б – ROI, помещенный на паренхиму селезенки. В – ROI, помещенный на просвет воротной вены.

 

По данным МРТ с контрастированием ГК были рассчитаны следующие показатели:

• Интенсивность сигнала печени (ИСП) – среднее значение ИС левой и ИС правой доли печени. ИСП = (ИС левой доли + ИС правой доли)/2;
• Отношение ИСП к интенсивности сигнала селезенки (ИСС): ИСП/ИСС;
• Отношение ИСП к интенсивности сигнала в просвете воротной вены (ИСВ): ИСП/ИСВ.

В каждой группе анализировались следующие данные лабораторного анализа крови, ближайшие к дате МР-исследования с ГК: общий билирубин, альбумин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), протромбиновое время (ПВ).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных была выполнена с использованием программы STATISTICA 12.0 (StatSoft). Оценка статической значимости различий между первой и второй группой была проведена с использованием критерия U-Манна-Уитни по следующим параметрам: ИСП, ИСП/ИСС, ИСП/ИСВ. Ранговая корреляция по Спирмену была проведена с целью выявления связи между значениями ИСП и следующими показателями лабораторного анализа крови: общим билирубином, альбумином, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, ПВ.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В рамках данной работы были проанализированы данные 53 пациентов (25 мужчин и 28 женщин), которым была выполнена МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием ГК (Primovist; Bayer Healthcare).

В первую группу (19 человек в возрасте от 34 лет до 71 года, средний возраст 51,2 ± 9,8 лет) были включены пациенты с циррозом печени на фоне инфицирования вирусом гепатита C (8 человек), гепатита B (2), алиментарной (2), неуточненной (1), токсической этиологии (1), в результате неалкогольной жировой болезни печени (1), первичного склерозирующего холангита (2), синдрома Бадда-Киари (1), болезни Вильсона-Коновалова (1). Среди пациентов с гепатитом C у четырех исследуемых была гистологически верифицирована ГЦК, у двоих – ГЦК была выявлена по данным МРТ с контрастированием ГК без гистологического подтверждения. У одного пациента с гепатитом B был подтвержден холангиоцеллюлярный рак в результате гистологического исследования.

Во вторую группу (34 человека в возрасте от 24 до 84 лет, средний возраст 57,6 ± 15,8 лет) были включены пациенты с неизмененной паренхимой печени (7 человек), с доброкачественными образованиями печени (аденомами печени, фокальными нодулярными гиперплазиями, гемангиомами, кистами печени) (25), артериовенозными шунтами (2).

Основные результаты исследования

В результате проведённого статистического анализа были выявлены статистически значимые различия показателей ИСП и ИСП/ИСС между исследуемыми группами. В первой группе (пациенты с нарушенной функцией печени) значение ИСП составило 919,05 [669, 65;1258, 35], во второй – 1525,13 [1460, 5;1631, 4] (p=0,0000001). Значение ИСП/ИСС в первой группе составило 1,2 [1, 04;1, 7] во второй – 1,7 [1, 46;1, 96] (p=0,00076). Статистически значимые различия между группами по параметру ИСП/ИСВ выявлены не были. В первой группе показатель составил 1,44 [1, 29;1, 83], во второй – 1,6 [1, 43;1, 83] (p=0,1) (рис. 2).

 

Рис. 2. Диаграммы размаха показателей для первой и второй группы. А – диаграммы размаха ИСП. Б – диаграммы размаха ИСП/ИСС. В случаях А и Б различия в значениях статистически значимы (p = 0,0000001 и p = 0,00076, соответственно). В – диаграммы размаха ИСП/ИСВ, различия статистически не значимы (p = 0,1).

 

В ходе корреляционного анализа были выявлены статистически значимые обратные связи значения ИСП со следующими показателями анализа крови: общим билирубином (r=-0,61; p=0,000001), АСТ (r=-0,57; p=0,000009), АЛТ (r=-0,44; p=0,001), ЩФ (r=-0,45; p=0,0007), ГГТ (r=-0,5; p=0,0003), ПВ (r=-0,34; p=0,04) (рис. 3).

 

Рис. 3. Диаграммы рассеяния. А – для ИСП и значений общего билирубина (r=-0,61; p=0,000001). Б – для ИСП и АСТ (r=-0,57; p=0,000009). В – для ИСП и АЛТ (r=-0,44; p=0,001). Г – для ИСП и ЩФ (r=-0,45; p=0,0007). Д – для ИСП и ГГТ (r=-0,5; p=0,0003). Е – для ИСП и ПВ (r =-0,34; p=0,04).

 

В связи с недостаточным количеством данных по значениям альбумина сыворотки среди пациентов второй группы корреляционный анализ проводился по результатам лабораторных анализов крови пациентов первой группы. Статистически значимой связи между значением альбумина сыворотки и показателем ИСП не было выявлено (r=0,13; p=0,61) (рис. 4).

 

Рис. 4. Диаграмма рассеяния для ИСП и значений альбумина (r=0,13; p=0,61).

 

Обсуждение

По данным проведенного анализа следует, что значения ИСП значительно различаются между исследуемыми группами. Высокие значения ИСП пациентов второй группы обусловлены активным захватом ГК гепатоцитами с сохранной функцией [5, 6]. В первой группе захват контрастного агента клетками снижен в связи с нарушением функции гепатоцитов и уменьшением их количества, что отражается снижением интенсивности сигнала паренхимы печени при МР-исследовании [7, 8].

В отношении селезенки ГК демонстрирует характеристики внеклеточного контрастного агента, поскольку клетки органа не содержат белков, транспортирующих ГК внутрь клетки [9]. Было предположено, что показатель ИСП/ИСС может отражать функцию печени. По результатам проведенного анализа были выявлены статистически значимые различия значений ИСП/ИСС между группами, что дает основания предполагать, что данный параметр может быть эффективен в оценке функции печени.

Таким образом, показатели ИСП и ИСП/ИСС могут отражать функцию печени, что согласуется с результатами исследований других авторов.

Yang M. и соавт. в своей работе провели анализ лабораторных данных и МР-изображений с контрастированием ГК 120 пациентов (с нормальной и нарушенной функцией печени). Оценка проводилась по следующим параметрам, полученным в ГСФ: интенсивность сигнала (ИС) печени, ИС в просвете воротной вены, ИС селезенки, отношение ИС печени к ИС в просвете воротной вены, отношение ИС печени к ИС селезенки, отношение ИС в просвете воротной вены к ИС селезенки. Значимые различия были выявлены среди следующих показателей: ИС печени, отношение ИС печени к ИС в просвете воротной вены, отношение ИС печени к ИС селезенки. Авторы пришли к выводу, что данные параметры могут быть использованы в оценке функции печени [9].

В исследовании Bastati N. и соавт. на основании анализа данных 128 пациентов, отразили что МРТ с ГК позволяет оценить вероятность приживления трансплантата печени у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени. В своей работе авторы использовали визуализационную систему оценки функции печени (англ.: functional liver imaging score, FLIS), основанную на сумме трех критериев, каждый из которых оценивается от 0 до 2 баллов (ИС печени, экскреция ГК в желчевыводящие пути, соотношение ИС в просвете воротной вены к ИС печени). Также был оценен индекс относительного контрастного усиления печени (ИОКУП), равный разнице между ИС печени в ГСФ и ИС печени при нативном исследовании, деленной на ИС печени при нативном исследовании и умноженной на 100 (рис. 5) [10].

 

Рис. 5. Формула расчета индекса относительного контрастного усиления печени (ИОКУП) [10].

 

Мнацаканян М.К. и соавт. в своей работе сравнивали эффективность МР-оценки функции печени пациентов, которым планируется оперативное лечение, с гепатосцинтиграфией с Тс-99м-меброфенином, совмещённой с ОФЭКТ/КТ. МР-оценка происходила по показателю функционального остатка печени (FunctFLR) и гепатоцеллюлярному индексу поглощения (HIU), оцениваемых по ГСФ. Также проводилась оценка по системе FLIS. FunctFLR был рассчитан по формуле FLR*RLE/вес пациента, где FLR – будущий остаток печени, который определялся с помощью КТ или МР-волюметрии, RLE (относительное контрастное усиление печени) было рассчитано по формуле [(SIhb) -(SIprе)]/(SIprе), где SIhb – средняя интенсивность сигнала трех областей интереса в гепатобилиарной фазе, SIpre – средняя интенсивность сигнала трех областей в нативной фазе. HIU оценивался по формуле VL*[(L20/S20) - 1], где VL – объем печени, L20 - средняя интенсивность сигнала от печени на контрастных Т1-ВИ с подавлением жира, S20 - средняя интенсивность сигнала от селезенки на контрастных T1-ВИ с подавлением жира. Авторы сделали вывод о возможной перспективе использования МРТ с ГК в качестве альтернативного метода оценки функции печени при планировании обширных резекций [11].

В ряде работ была отражена эффективность показателя ИСП/ИСВ в оценке функции печени [9, 12]. К примеру, в исследовании Zhang W. и соавт. анализировались данные МРТ с контрастированием ГК 92 пациентов с ненарушенной функцией печени и с циррозом на фоне гепатита В. Оценивались следующие показатели: отношение ИС печени в ГСФ к ИС в просвете воротной вены в ГСФ, значения лабораторных анализов крови (общего билирубина, альбумина, количества тромбоцитов). Было установлено, что отношение полученных в ГСФ ИС печени и ИС в просвете воротной вены отражает тяжесть поражения функции у пациентов с циррозом печени на фоне гепатита B и коррелирует с лабораторными данными. Авторы пришли к выводу, что данный показатель может служить биомаркером, позволяющим оценить функцию печени [12].

Однако в текущем исследовании данное предположение не нашло подтверждение, значения ИСП/ИСВ между группами статистически значимо не различались. Возможно, это обусловлено выраженной гипербилирубинемией у некоторых пациентов первой группы, особенно у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Так, в исследовании Lee N. K. и соавт. было выявлено, что билирубин конкурирует с ГК за поглощение гепатоцитами в условиях выраженной гипербилирубинемии, что приводит к задержке поглощения ГК и замедлению выведения контрастного агента из крови [13]. В настоящем исследовании первая группа гетерогенна по этиологии цирротических изменений печени, медиана значений общего билирубина равняется 43,25 [22, 4;211, 17] мкмоль/л. По всей вероятности, выраженная гипербилирубинемия ряда пациентов первой группы повлияла на показатель ИСП/ИСВ, что в условиях небольшой выборки привело к отсутствию статистической значимости различий значений параметра ИСП/ИСВ между группами.

Данные проведенного корреляционного анализа также свидетельствуют в пользу возможности МР-оценки функции печени и во многом соотносятся с результатами исследования Yang M. и соавт., которые в ходе своего исследования выявили статистически значимые обратные связи для ИСП и значений общего билирубина (r=-0,52; p<0,001), альбумина (r=0,48; p<0,001), АСТ (r=-0,5; p<0,001), АЛТ (r=-0,49; p<0,001), ПВ (r=-0,52; p<0,001) [9]. В настоящем исследовании, в отличие от работы Yang M. и соавт., не подтвердилось наличие корреляционной связи между значениями ИСП и показателями альбумина сыворотки. Данный факт может быть обусловлен небольшим объемом выборки – альбумин редко был включен в лабораторный анализ крови пациентов второй группы, в связи с чем наличие корреляции оценивалось по данным пациентов первой группы.

В проведенном исследовании между показателем ИСП и значением общего билирубина крови установлена заметная сила корреляционной связи (|r|=0,52; p<0,001). Стоит отметить, что именно данный маркер используется в ряде шкал для определения функционального состояния печени. К примеру, на основании уровня общего билирубина крови в системе оценки Консорциума хронической печеночной недостаточности (от англ.: Chronic Liver Failure-Consortium) и шкале последовательной оценки органной недостаточности (от англ.: Sequential Organ Failure Assessment) оценивается дисфункция печени [14, 15]. В определении острой печеночной недостаточности на фоне хронической (от англ.: acute on chronic liver failure) Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (от англ.: Asian Pacific Association for the Study of the Liver) оцениваются два показателя лабораторных анализов крови: общий билирубин, МНО или активность протромбина [15]. Таким образом, полученный в текущем исследовании результат корреляционного свидетельствует о возможности оценки функции печени на основании данных МРТ с контрастированием ГК.

Ограничения исследования

Отсутствие корреляционной связи между значениями ИСП и показателями альбумина сыворотки может быть обусловлено недостаточным количеством анализируемых данных. Требуется дальнейшее исследование с большим количеством пациентов. 

Пациенты первой группы гетерогенны по этиологии цирроза, что могло повлиять на отсутствие статистической значимости различий по параметру ИСП/ИСВ. Необходимо дальнейшее исследование с большим количеством пациентов.

Заключение

По результатам проведенного анализа выявлены статистически значимые различия между группами пациентов с нормальной и нарушенной функцией печени по таким МР- показателям, как ИСП и ИСП/ИСС. Эти результаты подтверждают возможность оценки функции печени по МРТ с контрастированием ГК. Для показателя ИСП/ИСВ не подтвердилось наличие статистически значимых различий между группами, что может быть обусловлено выраженной гипербилирубинемией у ряда пациентов первой группы.

В результате проведенного корреляционного анализа были установлены статистически значимые обратные связи между значениями ИСП и показателями общего билирубина, АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ, ПВ в анализах крови. Эти данные подтверждают возможность оценки функции печени с помощью МРТ с контрастированием ГК.

По данным корреляционного анализа статистически значимая связь между значениями альбумина и показателями ИСП пациентов первой группы не была установлена, что может быть обусловлено недостаточным объемом анализируемых данных.

Достоинством предложенного метода является возможность оценки функции печени дополнительно к основным показаниям исследования (диагностике и характеристике образований печени). Это перспективный метод, основанный на физиологии поглощения ГК гепатоцитами.

作者简介

Sofiia Ageeva

Lomonosov Moscow State University

编辑信件的主要联系方式.
Email: son.ageeva13@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-9563-6756
SPIN 代码: 9695-3717
俄罗斯联邦

Valentin Sinitsyn

Moscow Center for Diagnostics and Telemedicine; I.V. Davydovsky City Clinical Hospital; Lomonosov Moscow State University

Email: vsini@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5649-2193
SPIN 代码: 8449-6590

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow; Moscow

Elena Mershina

Medical Research and Education Centre of Lomonosov Moscow State University

Email: elena_mershina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1266-4926

PhD, Associate Professor, Department of Radiation Diagnostics and Radiation Therapy; Head of the Department of X-ray Diagnostics with MRI and CT Departments

俄罗斯联邦, Moscow

Nataliya A. Rucheva

V.I. Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs

Email: rna1969@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8063-4462
SPIN 代码: 2196-8300

MD, Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Ekaterina Petrova

Отраслевой клинико-диагностический центр ПАО "Газпром"

Email: Doc_mri@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-0355-8098

к.м.н., заведующая отделением магнитно-резонансной компьютерной томографии

参考

补充文件