The possibilities of combined PET/CT in a comparative assessment of the effect of various targeted therapy options in patients with NSCLC with mutations in the EGFR gene

Full Text

«Возможности совмещенной ПЭТ/КТ в сравнительной оценке эффекта различных вариантов таргетной терапии

у больных НМРЛ с наличием мутаций в гене EGFR»

 

Введение

Заболеваемость и смертность больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) занимает одно из первых мест среди всех злокачественных новообразований [4]. В последние годы повышение эффективности противоопухолевого лечения больных НМРЛ с мутацией генов EGFR, VEGF и других связывают с внедрением в клиническую практику молекулярно-направленной, или таргетной терапии, которая позволяет достоверно улучшить результаты противоопухолевого лечения у этих больных по сравнению с традиционной ХТ на основе платиносодержащих препаратов [4, 9, 11, 23, ].

Согласно последним рекомендациям Американского общества клинической онкологии (АSCO, 2021) у больных с мутациями в гене EGFR в качестве терапии первой линии показано применение как монотерапии ингибиторами тирозинкиназной активности рецепторов EGFR (гефитиниб, эрлотиниб и др.), так и комбинации этих препаратов с гуманизированным моноклональным антителом бивацизумабом, блокирующим избыточную продукцию эндотелиального фактора роста (VEGF), стимулирующего процесс неоангиогенеза опухоли [9, 14, 19, 21, 22, 25, 26] или с современными химиотерапевтическим препаратами.

В нескольких сравнительных клинических исследованиях было показано, что комбинированная терапия по сравнению с таргетной монотерапией, как минимум, отличается более высоким показателем выживаемости больных без прогрессирования заболевания (ВБП) [4, 19].

Важнейшей проблемой таргетной терапии является выбор метода ранней диагностики эффекта противоопухолевого лечения. Известно, что одним из информативных методов оценки ответа НМРЛ на противоопухолевое лечение является совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография с радиофармпрепаратом ¹⁸F–фтордезоксиглюкозой (ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ) [1, 7, 8, 10, 11, 33].

Метод позволяет количественно оценивать изменение в процессе лечения как анатомических размеров опухоли по критериям RECIST 1.1 (Response evaluation criteria in solid tumors), так и степени поглощения опухолью ¹⁸F-ФДГ на основании изменения значений SUVmax, SUVmean, SUVpeak и других показателей метаболической активности таргетных очагов по критериям PERCIST 1.0 (Positron Emission tomography Response Criteria In Solid Tumors) [2, 12, 15, 24, 31, 33].

Показано, что критериеви PERCIST 1.0 отличаются более высокой информативностью в оценке ответа солидных опухолей на лечение, поскольку изменение их метаболической активности в процессе лечения наступает значительно раньше соответствующих изменений размеров таргетных очагов и является, таким образом, независимым прогностическим фактором оценки результатов лечения [3, 6, 7, 8, 13, 15-18, 29, 32, 33].  

В отечественной литературе использование метода ПЭТ/КТ ¹⁸F-ФДГ и критериев PERCIST 1.0 для оценки эффекта противоопухолевой терапии представлено в небольшом количестве публикаций [2, 5, 7, 8, 12], в которых, тем не менее,  отсутствуют данные об изучении возможностей метода ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в сравнительной оценке эффективности различных вариантов таргетной терапии у больных НМРЛ с мутацией гена  EGFR..

Цель исследования: изучить возможности совмещенной ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ с использованием критериев RECIST 1,1 и PERCIST 1.0. в сравнительной оценке эффекта таргетной монотерапии и комбинированного лечения больных НМРЛ с мутацией гена EGFR.

Материал и методы исследования

В основу данного ретроспективного исследования положены результаты изучения диагностических и прогностических возможностей ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ у 75 пациентов с НМРЛ, и наличием активирующих мутаций в гене EGFR. В зависимости от особенностей назначенной таргетной терапии все больные были разделены на 3 группы. В первую группу включены 32 пациента с НМРЛ (средний возраст 57,8±3,5 лет), которые в качестве терапии первой линии получали лечение ИТК – гефитинибом или эрлотинибом (перорально в дозе 250 мг и 150 мг в сутки, соответственно). Во вторую группу вошли 24 пациента (средний возраст 64,2±3,9лет), получавших комбинированную терапию: гефитиниб или эрлотиниб + бевацизумаб (15 мг/кг в/в каждые 2 недели). Третью группу составили 19 больных, комбинированная терапия которых включала прием ИТК + платиносодержащих химиопрепаратов (карбоплатин, пеметрексед, паклитаксел).

В контрольную группу включены 30 больных НМРЛ без активирующих мутаций в гене EGFR (средний возраст 61,2±3,8 лет), у которых применялись различные схемы платиносодержащих химиопрепаратов в сочетании с бевацизумабом.

Из таблицы 1 видно, что по основным клиническим характеристикам, половозрастному составу, наличию сопутствующих заболеваний, частоте выявления различных стадий рака легкого, поражения регионарных лимфатических узлов, отдаленных метастазов больные различных групп мало отличались друг от друга. У всех пациентов отсутствовали признаки тяжелых заболеваний печени, почек сердечной недостаточности III-IV ФК.

ПЭТ/КТ всего тела с ¹⁸F-ФДГ регистрировали по стандартной методике на аппаратах Siemens Biograph mct 64 (Германия) и Philips Gemini TF TOF (Нидерланды). Радиофармпрепарат ¹⁸F-ФДГ с объемной активностью 300-400 МБк вводился внутривенно каждому пациенту. Лучевая нагрузка во время исследования составляла от 30 до 70 мЗв.

Исследование ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ проводили у всех больных до начала противоопухолевой терапии, а затем через 2-3 месяца лечения. Результаты контрольного исследования сравнивали  с данными исходного сканирования. У 11  пациентов контрольной группы повторные исследования ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ проводили на протяжении 10-12 месяцев от начала лечения.

При каждом исследовании определяли максимальный диаметр таргетных очагов, а также уровень их метаболической активности по степени суммарного поглощения ¹⁸F-ФДГ – SUVmax и SUVmean [33]. Ответ таргетных очагов на лечение рассчитывали согласно критериям RECIST 1.1. и PERCIST 1.0. с определением частичного положительного, стабилизации или прогрессирования заболевания [7, 27, 33].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась в программной среде Microsoft Excel (2010) и включала в себя определение средних значений параметров (М), среднего квадратичного отклонения (±σ), ошибки средней (±m), критерия Стьюдента (t), коэффициента достоверности отличий групп (р <0,05).

Результаты и их обсуждение

Как видно из таблицы 2, у пациентов контрольной группы, получавших химиотерапевтическое лечение в сочетании с бевацизумабом, при первом контрольном исследовании ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ частичный ответ на лечение согласно классическим критериям RECIST 1.1 наблюдался лишь у 7 из 30 больных (23,3%), стабилизация опухолевого процесса у 20 человек (66,7%) и прогрессирование заболевания – у 3-х (10,0%).

Однако при анализе изменений показателей SUVmax и SUVmean по критериям PERCIST 1.0 частичный ответ у пациентов контрольной группы определялся в 1,7-1,8 раз чаще (43,3% и 40,0%; р <0,05), прогрессирование заболевания в 2 раза чаще (20%; р >0,05), а стабилизация патологического процесса – в 1,6-1,8 раз реже (36,7%; р <0,05), чем при использовании критериев RECIST 1.1.

Анализируя эти данные, следует иметь в виду результаты многочисленных исследований последних лет [7, 18, 24, 29, 32, 33, 34], в которых показано, что изменения метаболической активности опухоли в процессе лечения, определяемые согласно критериям PERCIST 1.0, значительно опережают соответствующие изменения ее морфологических параметров, рассчитанных по критериям RECIST 1.1, что может быть использовано для более точного прогноза результатов дальнейшего противоопухолевого лечения.

В нашем исследовании этот вывод был подтвержден у 11 пациентов основной и контрольной группы, у которых повторные исследования ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ неоднократно проводились на протяжении 10-12 месяцев от начала лечения. При первом контрольном исследовании у всех 11 пациентов по данным RECIST 1.1. определялась стабилизация опухолевого процесса, однако у 8 из них по данным SUVmax и SUVmean были выявлены признаки частичного положительного ответа на лечение, а у 3-х человек – прогрессирования заболевания. В дальнейшем у 5 из 8 пациентов (62,5%) уже при втором контрольном исследовании частичный положительный ответ на лечение определялся не только по данным SUVmax и SUVmean, но и по критериям RECIST 1.1. При последующих исследованиях ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ вплоть до окончания наблюдения сохранялись признаки положительного ответа на продолжение ранее назначенной терапии.

В отличие от этого у 2-х из 3-х пациентов, у которых при первом контрольном исследовании признаки прогрессирования заболевания определялись только по критериям PERCIST 1.0, уже при втором контрольном исследовании наблюдалось достоверное увеличение размеров опухолевых очагов, соответствующее по критериям RECIST 1.1. прогрессированию заболевания, что послужило основанием для пересмотра у этих больных характера противоопухолевого лечения.

Приведем примеры.

 

Рис. 1.

 

На рис. 1 показана динамика основных показателей ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ у пациента В., 63 лет с центральным раком правого легкого IIВ стадии (Т1b N1 M0). В связи с наличием мутации гена EGFR в качестве терапии первой линии назначен прием гефитиниба. Уже при первом контрольном исследовании через 2 месяца от начала лечения степень поглощения опухолью ¹⁸F-ФДГ уменьшилась на 31% и 30%, что согласно критериям PERCIST 1.0 соответствовало частичному ответу на лечение, хотя размеры опухоли практически не изменились. При втором контрольном исследовании через 6 месяцев приема гефитиниба размеры опухоли уменьшились на 38,5%, что согласно критериям RECIST 1.1. свидетельствовало о классических признаках частичного ответа на лечение. Наконец по результатам третьего контрольного исследования через 10 месяцев лечения положительная динамика как анатомических, так и метаболических параметров опухоли полностью сохранялась. Таким образом, положительные изменения метаболической активности опухоли под влиянием лечения существенно опережали аналогичные изменения размера опухоли.

 

Рис.2

 

На рис. 2. показана динамика показателей ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ у пациента О., 65 лет с центральным раком правого легкого IА стадии (Т1b N0 M0). В связи с наличием мутации гена EGFR в качестве терапии первой линии назначен прием эрлотиниба. Первое контрольное исследование проведено только через 4 месяца от начала лечения, но и оно показало небольшое (на 17%) увеличение размеров опухоли, которое, впрочем, не достигало критериев истинного прогрессирования заболевания по RECIST 1.1. В то же время значения SUVmax и SUVmean в 2 раза превышали таковые, выявленные при первом контрольном исследовании, что согласно критериям PERCIST 1.0 свидетельствовало о выраженном прогрессировании опухолевого поражения. Классические признаки прогрессирования согласно общепринятым критериям RECIST 1.1. были выявлены еще через 2 месяца лечения эрлотинибом во время второго контрольного исследования, когда увеличение размеров опухоли превысило 40% от исходного уровня, что послужило основанием для пересмотра лечения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что возможности ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в сравнительной оценке ответа опухолевых очагов на различные варианты противоопухолевой терапии могут быть существенно расширены при использовании не только морфологических критериев RECIST 1.1., но и более чувствительных и прогностически значимых критериев PERCIST 1.0.

Так, у пациентов 1-й группы, получавших в качестве монотерапии ИТК первого поколения, частота изменений значений SUVmax и SUVmean, соответствующих согласно критериям PERCIST 1.0 признакам как частичного ответа на лечение, так и прогрессирования заболевания практически не отличалась от частоты соответствующих изменений в контрольной группе.

У пациентов 2-й группы частичный положительный эффект комбинированной терапии (ИТК + бевацизумаб) как по критериям PERCIST 1.0 (54,2% и 58,3%), так и по морфологическим критериям RECIST 1.1 (41,7%) несколько превышал таковой у пациентов 1-й группы и группы контроля, однако разница оказалась статистически недостоверной (р >0,05).  

Главным отличием результатов комбинированной терапии у больных 2-й группы явилась значительно более низкая частота прогрессирования заболевания, которая по данным SUVmax и SUVmean (4,2%) достоверно отличалась (р <0,01) от соответствующих результатов у пациентов 1-й группы  и группы контроля.

В целом эти данные соответствовали результатам нескольких рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности комбинации эрлотиниба и бевацизумаба у больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций в гене EGFR, в которых было показано, что основное преимущество такой комбинированной терапии заключается, прежде всего, в замедлении процесса прогрессирования заболевания и достоверно более высоких показателях ВБП, тогда как достоверных различий по показателю ОВ и ЧОО по данным ПЭТ/КТ и классическим критериям RECIST 1.1. получено не было [14, 19, 21, 30].

Более высокая эффективность комбинированного лечения ИТК в сочетании с бевацизумабом у больных НМРЛ с мутацией EGFR объясняется возможностью блокирования сразу двух взаимосвязанных сигнальных путей (EGFR и VEGF), отвечающих за пролиферацию, метастазирование и неоангиогенез опухолевых клеток [14].

Эффективность другого комбинированного лечения больных НМРЛ с мутацией гена EGFR – приема гефитиниба или эрлотиниба в сочетании с ХТ первой или второй линии – была изучена в нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В большинстве из них продемонстрирована статистически значимое увеличение ВБП и ОВ по сравнению с монотерапией ИТК или ХТ, что объясняется дополнительным цитотоксическим действием химиопрепаратов. Правда, для подтверждения результатов лечения ни в одном из этих исследований не использовалась методика ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и оценка метаболической активности опухоли по критериям PERCIST 1.0. [28, 34].

В нашем исследовании у пациентов 3-й группы, лечившихся гефитинибом или эрлотинибом в сочетании с ХТ, частота частичного положительного ответа на лечение согласно обоим критериям диагностики практически не отличалась от соответствующих результатов у больных 2-й группы, но была выше, чем у пациентов 1-й группы и группы контроля, хотя разница также была статистически недостоверной (р >0,05). Так же, как и у пациентов 2-й группы, основным отличием результатов лечения пациентов 3-й группы явилась очень низкая частота прогрессирования заболевания, особенно по критериям PERCIST 1.0. (р <0,01).

Полученные результаты лишний раз подтверждают мнение других авторов о целесообразности более широкого применения при проведении ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ всего комплекса метаболических показателей, включая SUVmax, SUVmean и некоторых других [10, 15, 31].

Выводы:

1. Возможности совмещенной ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в оценке ответа опухолевых очагов на лечение у больных НМРЛ существенно возрастают при использовании более чувствительных критериев PERCIST0 по сравнению с морфологическими критериями RECIST 1.1.

• По данным ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и анализа динамики SUVmax и SUVmean эффект комбинированного лечения ИТК в сочетании с бевацизумабом или ХТ превышает эффект таргетной монотерапии у больных НМРЛ с наличием мутаций в гене EGFR, преимущественно за счет более низкой частоты прогрессирования заболевания.

 

Источник финансирования и конфликт интересов

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования и конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

 

 

Таблица 1.

Клиническая характеристика обследованных больных НМРЛ (M±m)

Признаки	Группы больных
	Контрольная n-30	Первая n-32	Вторая n-24	Третья n-19
Средний возраст, лет	61,2±3,8	57,8±3,5	64,2±3,9	60,1±3,6
Мужчины	14 46,7±9,6%	16 50,0±9,1%	10 41,7±10,1%	8 42,1±9,2%
Женщины	13 43,3±9,6%	14 43,7±9,1%	14 58,3±10,0%	11 57,9±10,3%
I-II стадии НМРЛ	19 63,3±8,8%	18 56,2±8,9%	16 66,7±9,7%	13 68,4±9,5%
III-IV стадии НМРЛ	8 26,7±8,8%	12 37,5±8,9%	8 33,3±9,7%	6 31,61±9,8%
Курение	10 33,3±9,4%	3 9,4±5,5%*	2 8,3±6,1%*	2 10,5±6,0%*
Гипертоническая болезнь 2 стадии	6 20,0±7,7%	7 21,9±7,9%	5 20,8±8,1%	4 21,0±8,3%
Сахарный диабет	4  13,3±6,6%	4  12,5±6,5%	3 12,5±6,1%	3 15,7±6,4%
ИБС: стенокардия I-II ФК	5  16,7±7,6%	4 12,5±6,5%	4 16,7±7,3%	3 15,7±6,4%
Хронический бронхит	8 26,7±8,8%	2 6,2±3,9%	1 4,2±4,4%	1 5,2±4,2%

* ̶ статистически достоверные отличия от показателя контрольной группы (p <0,05).

 

 

 

 

 

 

Таблица 2.

Ответ на лечение таргетных очагов у больных НМРЛ

по данным ПЭТ/КТ ¹⁸F-ФДГ

Ответ на лече-ние	Критерии оценки		Группы					Р 2-4
			Контроль (n-30)	1-я (n-32)	2-я  (n-24)	3-я (n-19)	Р 2-3
			1	2	3	4
Частичный ответ (%)	RECIST 1,1		7 23,3±7,1	11 34,4±8,4	10 41,7±8,4	8 42,1±8,4%	нд	нд
	PERCIST  1.0	SUVmax	13 43,3±8,4*	14 43,7±8,3	13 54,2±8,7	11 57,9±8,7	нд	нд
		SUVmean	12 40,0±8,2	13 40,6±8,6	14 58,3±8,8	10 52,6±8,4	нд	нд
Стабилиза-ция (%)	RECIST 1,1		20 66,7±8,1	15 46,9±8,7#	12 50,0±8,6	10 52,6±8,6	нд	нд
	PERCIST 1.0	SUVmax	11 36,7±8,1*	13 40,6±8,7	11 45,8±8,5	8 42,1±8,4	нд	нд
		SUVmean	12 40,0±8,2*	12 37,5±8,6	9 37,5±8,4	9 47,4±8,6	нд	нд
Прогресси-рование (%)-	RECIST 1,1		3 10,0±5,6	6 18,7±5,8	2 8,3±5,4	1 5,3±5,2	нд	нд
	PERCIST 1.0	SUVmax	6 20,0±6,7	5 15,6±5,2	0#	0#	<0,05	<0,05
		SUVmean	6 20,0±6,7	7 21,8±5,9	1 4,2±5,2#	0#	<0,01	<0,01

Примечание: * - статистически достоверные отличия от соответствующего результата по критериям RECIST 1,1 (р <0,05);

                     #  статистически достоверные отличия от соответствующего результата в группе контроля (р <0,05);  

 

 

 

Подписи к рисункам

Рис. 1. Динамика показателей ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ пациента В. с НМРЛ IIВ стадии: а) исходное исследование: SUVmax – 16,4, SUVmean – 13,4; б) 1-е контрольное исследование (2 мес. лечения): SUVmax – 11,3, SUVmean – 9,3; в) 2-е контрольное исследование (10 мес.): SUVmax – 10,3, SUVmean – 8,4; г) 3-е контрольное исследование: SUVmax – 2,2, SUVmean – 1,7. На рисунке обозначена область таргетного очага и его максимальный диаметр.

 

Рис. 2. Динамика показателей ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ пациента О. с НМРЛ IА стадии: а) исходное исследование: SUVmax – 10,9, SUVmean – 8,2; б) 1-е контрольное исследование (4 мес. лечения): SUVmax – 21,6, SUVmean – 17,5; в) 2-е контрольное исследование (6 мес.): SUVmax – 23,1, SUVmean – 18,0; Обозначения те же, что и на рис. 1.

About the authors

Vladislav Strutynskiy

МНОЦ МГУ им.М.В. Ломоносова; АО "Медицина; ИЯМ Химки

Author for correspondence.
Email: Rammen2@yandex.ru

Аспирант, Врач радиолог, Врач рентгенолог.

Russian Federation

Valentin Sinytsyn

Email: Vsini@mail.ru
Russian Federation

Oksana Platonova

Email: dou@medicina.ru

References

Supplementary files