Prospects for the application of radiomics to brain tumors

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Новейшие достижения лучевой диагностики призваны помочь решению многочисленных проблем, стоящих перед нейроонкологией. Среди наиболее заметных из них — создание в начале 2010 г. целого нового направления — радиомики. Её основу составляет выделение с помощью компьютерной обработки медицинских изображений широкого круга признаков, не видимых глазу и не очевидных для восприятия врачом-рентгенологом. Дальнейший анализ основывается на определении клинически значимых признаков в результате сопоставления с данными клинической картины, биохимических и молекулярно-биологических исследований. То есть радиомика — это извлечение количественных характеристик из медицинских изображений с последующим связыванием этих характеристик с биологическими конечными точками и клиническими результатами, в результате чего подобные значимые признаки упоминаются иногда как «биомаркёры изображений». Исследования, обнаружившие взаимосвязь между радиомикой и молекулярно-генетическими параметрами, попадают под определение радиогеномики [1–6].

Накопленные к настоящему времени результаты исследований свидетельствуют о том, что радиомика и радиогеномика способны обеспечить более эффективное использование медицинской аппаратуры, а также повысить точность дифференциальной диагностики в различных областях медицины [1, 6–8].

Создание и последующее совершенствование радиомики базируется также на создании таких высокоинформативных методов лучевой диагностики, как многосрезовая компьютерная томография (КТ), двухэнергетическая КТ, ультразвуковое исследование (УЗИ), гибридные методы (позитронно-эмиссионная томография — ПЭТ-КТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография — ОФЭКТ/КТ) [9–13]; разработке новых радиофармпрепаратов (РФП) для ПЭТ, например, маркёров гипоксии [14]; улучшении и повсеместном распространении стандартизированных протоколов радиологического обследования, в частности, для КТ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15].

Процесс получения и обработки информации в радиомике включает несколько этапов. Сначала проводится получение высококачественного, стандартизированного диагностического изображения. Далее на изображении выделяется зона интереса, в онкологической практике определяют видимые границы опухоли (методом автоматической сегментации или вручную). Затем осуществляют сбор количественных характеристик изображения, которые включают распределение интенсивности сигнала, признаки, описывающие контуры образования, соотношение его с окружающими тканями и т.п. Из этих признаков выделяют наиболее информативные, с точки зрения независимости от других признаков, воспроизводимости и степени проявления. На основании анализа текстуры двухмерной или трёхмерной картины опухоли радиомика ставит перед собой задачу высоко достоверного разграничения доброкачественных и злокачественных опухолей, выполняя роль «виртуальной биопсии». В радиомике при анализе изображения, как правило, используется свыше 200 признаков, все они представляются в количественном выражении. Эти признаки сохраняются в виде больших баз данных, которые позволяют в значительной степени автоматизировать диагностический процесс, выделять новые прогностические признаки, а следовательно, более точно прогнозировать течение и исход заболевания. Следующий этап заключается в оценке связи наблюдаемых радиологических характеристик патологического процесса с клиническими исходами, с генетическим профилем и с другими особенностями пациентов. Определяются так называемые биомаркёры изображений (БМИ) [3]. Это объективная характеристика, получаемая на основе изображения in vivo, измеряемая в соотношении или интервальной шкале, как индикаторы нормальных или патологических процессов, а также реакций на терапевтическое вмешательство. БМИ — измеряемый параметр, качественная или количественная характеристика которого свидетельствует о наличии или отсутствии какого-то заболевания или состояния. БМИ подбираются автоматически алгоритмами, наиболее часто используемыми из которых являются регрессия, различные виды решающих деревьев и нейронные сети. Из всего множества рассчитанных признаков с помощью математической статистики выбираются наиболее информативные БМИ. Удаление неинформативных признаков делает результаты предсказаний более стабильными и не позволяет случайным «шумам» в данных оказывать влияние на принимаемое решение. Конечной целью этих действий является создание для определённых групп заболеваний математических моделей и алгоритмов, позволяющих врачу более глубоко и всесторонне понять заболевание у конкретного пациента и выбрать наиболее эффективный план дальнейшего его ведения [1–5, 16].

Одна из непростых задач, стоящих перед радиомикой, связана с тем, что солидным злокачественным опухолям, в том числе новообразованиям головного мозга, присуща гетерогенность как в пространственном, так и во временном смысле. Эту гетерогенность сложно, а зачастую и не всегда возможно физически получить при проведении инвазивной биопсии и даже частичного удаления опухоли. В то же время методы медицинской визуализации способны отражать структуру новообразования с высокой степенью анатомической дифференциации, причём эта способность значительно возросла за последние десятилетия [1, 17].

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ РАДИОМИКИ И РАДИОГЕНОМИКИ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

В последние годы радиомика всё активнее используется в онкологии [3, 18] для дифференциальной диагностики и уточнения прогноза злокачественных новообразований головы и шеи [19, 20], желудочно-кишечного тракта [21–24], простаты [25–27], молочной железы [28], дифференциальной диагностики очаговых изменений скелета [29, 30]. Возможности радиомики активно изучаются и в нейрорадиологии [31–33].

В работе Y. Zhang и соавт. [34] были ретроспективно проанализированы данные МРТ 261 взрослого пациента; из них у 97 больных имела место глиобластома, у 92 — первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) и у 72 — демиелинизирующее опухолевидное поражение головного мозга. Модель трёхмерной сегментации U-Net (свёрточную нейронную сеть) тренировали для визуализации зоны поражения. Анализировали степень накопления контрастного препарата в этой зоне и в непоражённых тканях. Эту информацию использовали для глубокого обучения трёхмерной модели дифференциального диагноза (Resnet). Из всей исследованной когорты 182 больных составили группу для обучения модели, остальные — группу её тестирования. Вычисляли общую точность, чувствительность и специфичность, а также площадь под кривой рабочей характеристики приёмника (AUC). Результаты дифференциальной диагностики, полученные моделью, оказались более точными, чем заключения высококвалифицированных нейрорадиологов. После использования модели, полученной на основании глубокого обучения, AUC составила для глиобластомы 1,00 (1,000–1,000), для первичной лимфомы ЦНС 0,96 (0,923–1,000), а для демиелинизирующего опухолевидного поражения 0,95 (0,904–1,000). Заслугу авторов этой работы можно видеть, в частности, в том, что им удалось применить свою модель не только на одиночных, но и на множественных патологических зонах.

Проведены исследования по использованию радиомики в дифференциальной диагностике рецидива глиом и изменений на фоне лучевого некроза. По результатам исследования выделены новые специфические комбинации признаков, позволяющие выявить рецидивы на более раннем этапе и повысить эффективность лечения за счёт более ранней корректировки схемы лечения [35].

1. Dong и соавт. [36] успешно использовали систему анализа ADC (apparent diffusion coefficient) для дифференциации эпендимом и медуллобластом у 51 ребенка (AUC 0,91). Одним из важных критериев при дифференциальной диагностике указанных опухолей в их работе явилась оценка диффузии жидкости в опухоли с помощью МРТ.

В работе J.L. Quon и соавт. [37] приняли участие 5 детских онкологических клиник. Они применили технологии радиомики (глубокое обучение в модели на основе модифицированной системы ResNeXt-50-32x4d) у 617 детей с опухолями задней черепной ямки. В исследование вошли 4 вида новообразований: диффузные срединные глиомы моста (n=122), медуллобластомы (n=272), пилоцитарные астроцитомы (n=135) и эпендимомы (n=88). Цель исследования заключалась в изучении способности использованной модели выявлять и различать указанные опухоли. Все новообразования, кроме диффузной срединной глиомы моста, были гистологически подтверждены. Результаты, полученные с помощью модели, сравнивали с описаниями 4 радиологов. В выявлении самого факта существования опухоли и модель, и радиологи показали одинаковый результат (AUC >0,99). Точность модели в различении указанных опухолей между собой составила 92%, причём по этому показателю, а также по F1 (то есть, по среднему гармоническому значению точности и полноты) она превзошла двух из четырёх радиологов. Наиболее достоверно модель распознавала диффузные глиомы моста.

В международном исследовании L.T. Tam и соавт. [38] модель, созданная с помощью методик радиомики, применена у 177 детей с диффузными срединными глиомами моста. Прогноз заболевания определяли с помощью модели на основе системы RStudio с использованием данных МРТ и клинических характеристик. Показатель конкордантности в группе тестирования модели из 58 больных составил 0,59, что было выше, чем при использовании для прогноза только клинических данных (0,51).

1. W. Guo и соавт. [39] с помощью технологий радиомики провели анализ МРТ-изображений головного мозга 102 взрослых пациентов с патоморфологически подтверждённой диффузной срединной глиомой. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить способность МРТ выявлять мутации H3 K27M. При условии использования восьми режимов МРТ (T2, T1, FLAIR, CE-T1, ADC, SWI, CBV и CBF) был достигнут весьма высокий уровень AUC (0,969).

Ещё одной работой, направленной на применение технологий радигеномики в нейроонкологии, является исследование Z.A. Shboul и соавт. [40], в которой на когорте 108 взрослых пациентов показана возможность определять на основании данных МРТ статус по следующим генетическим признакам: метилирование MGMT, мутации IDH, коделеция 1p/19q, мутации TERT, — c довольно высокой точностью (AUC, соответственно, 0,83±0,04; 0,84±0,03; 0,80±0,04; 0,70±0,09 и 0,82±0,04). Для этого использовали следующие режимы МРТ: T1 до и после введения контрастного препарата, T2 и FLAIR. В этом исследовании обобщающая способность модели проверялась с помощью поэлементной кросс-валидации (Leave-One-Out Cross Validation) Показано, что анализ фрактальных признаков вносил существенный вклад в оценку почти всех указанных генетических параметров (кроме TERT).

M.W. Wagner и соавт. [41] изучили возможности радиогеномной модели, основанной на МРТ в режиме FLAIR, в оценке вероятности BRAF-слияния и мутации BRAF V600E при глиомах низкой степени злокачественности. Определение этих нарушений, имеющих важное значение для планирования таргетной терапии, до сих пор было возможно только при исследовании биопсийного материала [42]. В работе M.W. Wagner и соавт. [41] для оценки статуса гена BRAF применяли машинное обучение по методике случайного леса в 94 случаях, затем эта модель была протестирована в 21 наблюдении, при этом AUC модели составила 0,85.

Накапливаются также данные по радиогеномному определению статуса мутаций H3.1, TP53 и ACVR1 при диффузных внутренних глиомах моста. Так, в работе F. Khalid и соавт. [43] у 80 детей с этим заболеванием применяли, по крайней мере, один из следующих режимов МРТ: Т1 без контрастирования, T1 с контрастированием, Т2 и FLAIR. Примечательно, что всем им в Институте Гюстава Русси после исходного МРТ была проведена биопсия. Используя классификаторы логистической регрессии, авторы разработали 5 моделей предсказания статуса указанных мутаций. В результате применения мультимодальной модели (в которой использовались все из упомянутых режимов МРТ и клинические данные) AUC для предсказания мутаций H3.1 и ACVR1 составила по 0,91, а для мутации TP53 — 0,88.

Несомненный интерес представляет работа Г.В. Данилова и соавт. [44], цель которой состояла в оценке диагностической точности глубокого машинного обучения в типировании глиом по степени злокачественности согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (I–IV) на основании данных МРТ. В анализе использованы результаты 707 предоперационных исследований в режиме Т1 с контрастным усилением. Все опухоли были верифицированы гистологически. Оценивались данные как двухмерных (2D), так и трёхмерных (3D) изображений. Основой глубокого обучения анализу 3D-изображений послужила специально адаптированная для этой цели искусственная нейронная сеть DenseNet. Для анализа двухмерных срезов МРТ применяли архитектуру нейронной сети Resnest200e. В результате AUC при трёхмерном подходе в разграничении типов глиом составила 0,95, при двухмерном подходе 0,72, точность, соответственно, 83% и 50%. К ограничениям данной работы, по мнению авторов, следует отнести гетерогенность данных МРТ (по количеству срезов и по разрешению) и отсутствие разметки каждого среза по степени злокачественности при гистологическом исследовании. Кроме того, при анализе не были использованы клинические данные. Авторы признают, что пока рано говорить о создании «неинвазивной биопсии» опухолей головного мозга с помощью данных лучевой диагностики, однако представленные ими результаты свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований в этой области [44].

Что немаловажно, методики радиомики способны существенно помочь радиотерапевту в планировании облучения опухолей головного мозга, а также при последующем наблюдении за больным, особенно в дифференциации прогрессирования новообразования от псевдопрогрессии и от лучевых повреждений [45].

На сегодняшний день наиболее надежные системы автоматического оконтуривания опухоли получены с помощью систем на основе свёрточных нейронных сетей) с чувствительностью 0,85 [46].

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕХНОЛОГИЙ ИСКУССТВЕННОГО ИНТЕЛЛЕКТА В НЕЙРООНКОЛОГИИ

Приведённые результаты исследований по радиомике и радиогеномике в нейроонкологии свидетельствуют о несомненной перспективности этих методик, однако приходится признать, что их изучение ещё делает только первые шаги. При всех возможностях, которые открывает радиомика, следует помнить, что её результат зависит от качества исходных данных, применённых в её математических алгоритмах, а также от степени «обученности» самих алгоритмов, т.е. количества проанализированных верифицированных данных. С этим связана проблема исследований относительной редкости многих опухолей ЦНС, что затрудняет машинное обучение, требующее обширных баз данных [6, 47]. Именно поэтому так важны шаги по дальнейшей стандартизации методов лучевой диагностики, использующихся для технологий, связанных с компьютерным анализом изображений. В значительной степени эту проблему может решить многоцентровая кооперация с созданием общих баз данных с едиными правилами хранения и обработки информации, учитывая необходимость соблюдения врачебной тайны и неразглашения персональных данных больного при создании указанных баз данных.

Кроме того, не решена пока проблема изучения гистологического строения опухоли головного мозга в различных её отделах в сопоставлении с данными лучевой диагностики на соответствующих срезах. Следует также провести большую работу по более подробному ознакомлению врачей с достигнутыми результатами и потенциальными возможностями радиомики: для многих эти технологии представляются пока чем-то вроде «тёмного ящика», что лежит на пути к повышению доверия к ним [4, 6, 7, 47].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Глубокий анализ изображений, как метод машинного обучения, по сравнению с классическими методиками, открывает новые возможности в нейрорадиологии в целом и в нейроонкологии в частности, позволяя выделять БМИ и изучать течение патологических процессов in vivo. Благодаря использованию сложных нейросетей перспективы развития методов радиомики и радиогеномики включают в себя прогнозирование выживаемости пациентов с новообразованиями головного мозга, дифференциальную диагностику глиобластом с определением степеней злокачественности и «неинвазивной биопсией», выявление опухолевой прогрессии на фоне постлучевых изменений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интереса, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Р.А. Пархоменко — сбор и анализ литературных данных, написание текста рукописи; В.А. Солодкий, О.С. Регентова — концепция и дизайн работы, сбор и анализ литературных данных; Н.И. Сергеев, П.В. Полушкин — редактирование и оформление статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interest. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

R.A. Parkhomenko — literary data collection and analysis, writing the manuscript; V.A. Solodkiy, O.S. Regentova — concept and design of the work, literary data collection and analysis; N.I. Sergeev, P.V. Polushkin — editing and design of the article.

About the authors

Olga S. Regentova

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Author for correspondence.
Email: olgagraudensh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0219-7260
SPIN-code: 9657-0598

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Roman A. Parkhomenko

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology; Peoples’ Friendship University of Russia

Email: raparkhomenko@rncrr.ru
ORCID iD: 0000-0001-9249-9272
SPIN-code: 9902-4244

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nikolay I. Sergeyev

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Email: sergeev_n@rncrr.ru
ORCID iD: 0000-0003-4147-1928
SPIN-code: 2408-6502

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Vladimir K. Bozhenko

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Email: vkbojenko@rncrr.ru
ORCID iD: 0000-0001-8351-8152
SPIN-code: 8380-6617

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Pavel V. Polushkin

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Email: roentradpc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6661-0280
SPIN-code: 7600-7304

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Vladimir А. Solodkiy

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Email: mailbox@rncrr.ru
ORCID iD: 0000-0002-1641-6452
SPIN-code: 9556-6556

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Academician of RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files