Challenges and benefits of using texture analysis of computed tomography and magnetic resonance imaging scans in diagnosis of bladder cancer

Full Text

Трудности диагностики рака мочевого пузыря при использовании традиционных методов медицинской визуализации, предпосылки применения радиомики

Прогнозирование мышечной инвазии — первостепенная задача в решении вопроса об объёме лечения. Ключевая роль в неинвазивной диагностике и стадировании рака мочевого пузыря (РМП) отводится магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривенным контрастированием. Для интерпретации данных МРТ при оценке местной стадии РМП принято использовать унифицированную систему VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System) [1].

Несмотря на мультипараметрический подход к анализу изображений и совершенствование параметров сканирования, до сих пор возникают трудности с оценкой местного статуса заболевания. По результатам МРТ сложно провести Т-стадирование опухоли в случае её расположения в мочепузырном треугольнике, шейке и устье мочеточника ввиду анатомических особенностей этих участков. У пациентов, относящихся к категории VI-RADS 3, прогнозирование распространённости рака наиболее неоднозначно. Так, результаты морфологического исследования в этом случае показывают отсутствие и наличие мышечной инвазии в 53 и 47% случаев [2].

При инвазивных диагностических процедурах точность морфологического исследования во многом зависит от качества выполнения трансуретральной резекции (ТУР) опухоли. Считают, что ТУР сопряжена с риском недооценки глубины инвазии ввиду неполной резекции образования и коагуляционного повреждения тканей. По данным систематического обзора, у 32% пациентов после повторной ТУР повышается стадия заболевания и диагностируется мышечная инвазия [3]. Примечательно, что до 50% образцов после первичной ТУР не содержат мышечный слой [2].

Категория группы риска, базирующаяся в том числе на степени дифференцировки опухоли, является отправной точкой в принятии решения относительно режима адъювантной химиотерапии (ХТ) при мышечно-неинвазивном РМП.

В качестве перспективного инструмента для повышения точности стадирования РМП и нивелирования трудностей, связанных с традиционными инвазивными и неинвазивными диагностическими методами, можно рассматривать текстурный анализ (ТА).

Методика и практическая составляющая текстурного анализа

ТА — метод постпроцессинговой обработки цифровых медицинских изображений с использованием специализированного программного обеспечения (ПО) и извлечением текстурных показателей (ТП). В настоящее время для выполнения ТА разработано несколько ПО: PyRadiomics, MaZda, MATLAB, 3D Slicer, LIFEx и др.

Процесс ТА состоит из ряда последовательных этапов:

• 1 этап — получение медицинских изображений и сохранение последних в формате DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine);
• 2 этап — выбор области интереса (Region of Interest, ROI) и сегментация изображений;
• 3 этап — извлечение ТП;
• 4 этап — статистический анализ с построением прогностических моделей и их дальнейшей проверкой [4].

Сегментация может быть выполнена в ручном, полуавтоматическом или автоматическом режиме, при этом анализировать можно как один срез (2D ROI), так и весь объём зоны интереса (3D ROI). Следует отметить, что извлекаемые ТП и конечный результат исследования напрямую зависят от качества изображений и сегментации. Включение в ROI артефактов и ряда морфологических субстратов (кальцинатов, геморрагического содержимого, зон коагуляционного воздействия и т. д.), а также выход за её пределы искажают истинную картину [5].

Промежуточным этапом между сегментацией и извлечением ТП является предварительная обработка изображений, используемая для их гомогенизации, что особенно актуально при неоднородности выборки, обусловленной выполнением исследований на различных типах оборудования с неодинаковыми параметрами сканирования (выполняют факультативно). Существующие варианты предобработки изображений крайне вариативны. К наиболее встречающимся относят следующие [5]:

• интерполяцию к изотропному вокселю;
• фильтрацию уровней интенсивности;
• дискретизацию количества и ширины ячейки (бина);
• применение различных фильтров (Лапласа–Гаусса, вейвлет-фильтра и др.).

Предварительную обработку изображений рассматривают в качестве важного этапа стандартизации исследования и повышения воспроизводимости ТП [6–8].

Полученные ТП традиционно распределяют на несколько групп. Показатели первого порядка являются характеристиками гистограммы и описывают распределение интенсивности вокселей в изображении. К таковым относятся куртозис, энтропия, скошенность, значения интенсивности, коэффициент асимметрии и однородность. Показатели второго порядка базируются на взаимоотношении вокселей в области интереса и характеризуют пространственное распределение интенсивности уровней серого в изображении [Grey-Level Run Length Matrix (GLRLM), Grey-Level Zone Length Matrix (GLZLM), Grey Level Co-occurrence Matrix (GLCM), Neighborhood Grey-Level Difference Matrix (NGLDM) и др.]. Наконец, показатели более высокого порядка основываются на применении ряда математических операций (вейвлет-фильтра, преобразования Фурье) [4].

Практическая составляющая применения ТА широко представлена в отношении различных методов диагностики (КТ, ПЭТ-КТ, рентгенография, МРТ, УЗИ). Подавляющее большинство исследований по радиомике сводится к изучению онкологических заболеваний, что позволяет ответить на следующие вопросы [5]:

• установление типа новообразования (доброкачественное или злокачественное);
• определение морфологического и биологического потенциала опухоли (степень дифференцировки, инвазивность);
• соотношение текстурного профиля образования с генетическим профилем (радиогеномика);
• оценка ответа на проводимую терапию.

Большинство исследователей постулируют о перспективах ТА в повышении эффективности топической диагностики онкологических заболеваний. Построение комбинированных прогностических моделей на основе ТП, клинико-лабораторных, генетических и гистологических данных потенциально может способствовать более персонифицированной оценке отдельного случая заболевания [9, 10].

Текстурный анализ направлен в том числе на изучение гетерогенности тканей, что делает его схожим с методом виртуальной биопсии [11, 12]. Однако в то время как биопсия фиксирует гетерогенность лишь одного анатомического участка, который при этом может иметь невысокую информативность ввиду малоклеточности, радиомика позволяет неинвазивно изучить характер всего объёма опухоли. Дополнительная значимость радиомики заключается в прогнозировании общей выживаемости и терапевтического ответа [13–16].

Текстурный анализ МРТ-изображений в диагностике рака мочевого пузыря

В последние годы специалисты всё чаще используют радиомический анализ для расшифровки результатов МРТ и дальнейшего поиска новых характеристик и клинически важных данных в отношении случаев РМП. Большинство опубликованных работ, посвящённых изучению радиомики при РМП, сводятся к поиску ТП, позволяющих прогнозировать инвазию мышечного слоя опухолью и степень дифференцировки новообразования. Также в качестве инструмента сегментации большинство авторов отдают предпочтение трёхмерной области интереса (3D ROI). Обобщённые данные наиболее крупных исследований, посвящённых текстурному анализу МРТ-изображений при РМП, представлены в Приложении 1.

Значимость радиомики в диагностике РМП возрастает в случае построения комбинированных моделей, включающих ТП и клинические (морфологические) переменные, а также данные нескольких импульсных последовательностей [17–19]. Так, в работе X. Xu и соавт. [18]. ТА трёх импульсных последовательностей [Т2, диффузионно-взвешенного изображения (ДВИ) и измеряемого коэффициента диффузии (ИКД)] показал, что модель, объединявшая одновременно ТП из Т2-взвешенных изображений (ВИ) и ДВИ, обладает наилучшим потенциалом в разграничении мышечно-инвазивных и мышечно-неинвазивных форм РМП (AUC — 0,98, точность — 96,3, чувствительность — 92,6, специфичность — 100%). Позднее S. Xu и соавт. [17] выявили, что добавление результатов ТУР к ТП повышает чувствительность прогнозирования мышечной инвазии до 0,96.

Анализ опубликованных работ показал, что итоговые предиктивные модели, позволяющие различать инвазию мышечного слоя и степень дифференцировки опухоли, чаще всего базируются одновременно на ТП и первого, и второго порядков [20, 21]. В противоположность этому, в ряде работ среди значимых ТП упоминали лишь показатели гистограммы [22–24].

В работе A. Razik и соавт. [24] единственными параметрами, показавшими отличную способность разделения классов опухолей с высокой и низкой степенью злокачественности, оказались два показателя первого порядка [среднее значение положительных пикселей (Mean value of Positive Pixels, MPP) и куртозис], извлечённые из изображений без предварительной обработки. С применением фильтров Лапласа–Гаусса подобных предикторов не найдено, что противоречило ожиданиям. Также в исследовании не обнаружены ТП для разграничения мышечно-инвазивных и мышечно-неинвазивных форм РМП. На подобных результатах мог сказаться ряд факторов: использование 2D сегментации, анализ только ADC изображений, ограниченная выборка (40 наблюдений), нивелирование применения методов машинного обучения для построения классификаторов, а также разные МРТ-сканеры и протоколы исследований.

Существуют различные подходы к процессу сегментации. Впервые сегментация не только всей опухоли, но и её основания проведена в работе J. Zheng и соавт. [21]. 3D анализ Т2-ВИ выявил 23 дискриминативных признака мышечно-инвазивных и мышечно-неинвазивных форм РМП, десять (43%) из которых получены из базальной части опухоли. Разработанная шкала достигала AUC в обучающей и тестовой выборках значений 0,913 и 0,874 соответственно. Добавление к текстурным характеристикам морфологического параметра (размера образования) несколько повышало значения AUC до 0,922 и 0,876.

В работе, включающей данные 36 пациентов, C.S. Lim и соавт. [23] сравнивали возможности ТА Т2-ВИ и ADC в местном стадировании заболевания. Интересно, что работа основана на двух вариантах 2D сегментации — самой опухоли и прилежащей к ней паравезикальной клетчатки. По данными многофакторного регрессионного анализа энтропия была единственным статистически различающимся показателем между опухолями категорий ≤Т2 и ≥T3, а также опухолями категорий Т1 и ≥T2. В отличие от вышеописанной работы A. Razik и соавт. [24], при настоящем исследовании показатели согласованности ТП не зависели от применения фильтров Лапласа–Гаусса. Авторы полагают, что показатели энтропии напрямую коррелируют со степенью гетерогенности и агрессивности новообразования, а также делают вывод о том, что ТА может помочь в определении местной стадии РМП. Среди ограничений своей работы исследователи отмечают выполнение у всех пациентов МРТ после ТУР, а также различную напряжённость магнитного поля сканеров (1,5 и 3 Тл).

Текстурный анализ КТ-изображений в диагностике рака мочевого пузыря

Возможности КТ в оценке начальных стадий внепузырного распространения опухоли ограничены. По сей день поиск отдалённых метастазов — первостепенная задача КТ-исследований. Однако в последние годы появляются крупные исследовательские работы, в которых рассмотрено применение ТА в диагностике РМП.

98. Cui и соавт. [25] использовали ТП венозной фазы исследования в качестве маркёров прогнозирования мышечно-инвазивных форм РМП. Когорта из 188 пациентов разделена на обучающую и тестовую выборки. Авторы достигли точности модели, равной 0,98.

Аналогичным образом R. Zhang и соавт. [26] проанализировали 196 изображений КТ в нефрографическую фазу. Авторы проводили 3D-сегментацию образований на аксиальных сканах, при этом в случае множественности опухолей для анализа отбирали наиболее крупную из них. Из каждого образования извлечено по 851 ТП. В итоге для построения моделей отобрано лишь 12 ТП первого (original_shape_Sphe-ricity, original_shape_Elongation, original_shape_Least-AxisLength) и второго порядков. Исследователи утверждают, что вероятность инвазии в мышечный слой выше среди образований, форма которых приближена к сферической. В результате построено три модели — клиническая, радиомическая и комбинированная. Именно комбинированная модель показала наибольшую точность в предикции мышечной инвазии (AUС — 0,89). Однако показатели изолированной радиомической модели были также высоки (AUC — 0,85). В комбинированную модель входили радиомические признаки (RadScore) и данные степени дифференцировки образования (high-grade/low-grade).

В отличие от предыдущих работ, J. Ren и соавт. [27] изучали возможности радиомики КТ-урографических исследований с соответствующей оценкой экскреторной фазы. Авторы проанализировали 296 изображений и применили предварительную обработку последних, задавая фиксированный размер вокселя (1×1×1 мм³) и масштабируя размер пикселя до 0,1. Построенная на основе искусственной нейронной сети модель достигла чувствительности 0,89 и специфичности 0,93 в диагностике мышечной инвазии РМП [27].

Q. Jing и соавт. [28] выполнили мультифазный ТА 204 толстосрезовых КТ-изображений. С помощью 54 показателей нативной, кортико-медуллярной и нефрографической фаз [8 показателей первого порядка (firstOrderFeatures), 3 — формы (shapeFeatures), 43 — второго порядка] удалось разграничить высокодифференцированные и низкодифференцированные формы РМП (AUC — 0,79, точность — 0,71, чувствительность — 0,68, специфичность — 0,73). Помимо этого, построены три модели, базирующиеся на изолированном анализе каждой фазы и имеющие следующие результаты: AUC — 0,70, 0,74 и 0,75 для нативной, кортико-медуллярной и нефрографической фаз соответственно. Преследуя цель повысить эффективность модели, авторы также разработали комбинированная клинико-радиомическая модель, показавшая превосходство над радиомической (AUC — 0,90, точность — 0,79, чувствительность — 0,81, специфичность — 0,77). В состав комбинированной модели путём логистического регрессионного анализа вошли два независимых предиктора прог-нозирования степени дифференцировки РМП — возраст пациента и RadScore. К ограничениям данной работы могут быть отнесены толстые срезы изображений (5–6 мм). Кроме того, авторы не применяли предварительную обработку изображений, что, вероятно, могло сказаться на невысоких значениях площади под кривой в моделях, основанных лишь на ТП.

Применение текстурного анализа в прогнозировании ответа на лечение и отдалённых клинических исходов у пациентов с раком мочевого пузыря

Несмотря на развитие технологий эндоскопической визуализации (фотодинамической диагностики, узкополосной визуализации), а также модификацию хирургической техники, исходы пациентов после цистэктомии по-прежнему остаются невысокими: общая 5-летняя выживаемость составляет около 60% [29].

Общепринятыми стандартными методами оценки риска развития рецидива и прогрессирования РМП без мышечной инвазии после макроскопически полной ТУР являются две модели — классификация Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) и схема Испанской группы по онкологической урологии (Club Urologico Español de Tratamiento Oncologico, CUETO) [30, 31]. К недостаткам данных моделей, основанных на клинико- гистологических параметрах, относят невысокую дискриминативную способность в отношении прогноза рецидива, а также высокую вероятность переоценки рисков.

В том числе в настоящее время не существует надёжного метода прогнозирования ответа на неоадъювантную химиотерапию (НАХТ) до или во время её применения.

Всё вышеизложенное подталкивает научное сообщество к изучению радиомики как нового подхода к оценке клинических исходов РМП. Поиск современных прогностических маркёров важен для более прецизионного отбора пациентов, которые будут реагировать на НАХТ. Во многом это обусловлено высокой токсичностью цисплатина (препарата, рекомендуемого для ХТ).

В научном мире проводили ряд исследований возможностей ТА для динамического контроля терапии [32, 33]. Первыми возможности радиомики в прогнозировании ответа на НАХТ при РМП изучили K.H. Cha и соавт. [34]. Они проанализировали результаты КТ 82 пациентов до и после трёх циклов ХТ, показав точность модели, равную 0,7. Несмотря на анализ контрольных КТ после трёх циклов ХТ, авторы ожидают, что обученные модели могут быть применимы в любой клинически значимый момент времени для своевременной коррекции и отмены лечения ещё до появления токсических эффектов.

Построение номограммы для прогнозирования безрецидивной выживаемости у пациентов после частичной резекции мочевого пузыря или радикальной цистэктомии проведено в исследовании Q. Сai и соавт. [35]. Авторы включили в исследование данные 80 МРТ и проанализировали 4 импульсные последовательности (Т2-ВИ, ДВИ, ИКД и постконтрастные изображения).

Ограничения, трудности и перспективы применения радиомики

Широкому внедрению ТА в клиническую практику препятствует отсутствие стандартизации и унифицированности рабочего процесса [34, 36]. Результаты одного из исследований, посвящённого изучению воспроизводимости ТП МРТ-изображений, показали, что для получения надёжных характеристик параметры настроек предварительной обработки могут разниться в зависимости от типа импульсной последовательности [37].

Критическим и спорным моментом радиомики является процесс сегментации. Считают, что полуавтоматическая сегментация преимущественнее ручной и показывает большую воспроизводимость ТП, а также снижает временные затраты. Воспроизводимость сегментации также во многом может зависеть от типа опухоли и её расположения [38].

Известно, что различные типы стандартизации изображений по-разному влияют на воспроизводимость одного и того же ТП или группы ТП [39].

Согласованность ТП в той или иной степени различна в зависимости от применяемого типа ПО, что ограничивает взаимозаменяемость программ. Пакеты специализированных программ могут разрабатываться для анализа определённого диапазона значений пикселей или для конкретного типа тканей. Таким образом, оценка изображений, выходящих за предполагаемые аналитические рамки, может не отображать истинную текстуру тканей [40].

Заключение

В настоящее время радиомика представляет собой новый инструмент неинвазивной диагностики. В онкоурологии использование радиомики перспективно для оценки местной стадии заболевания, определения степени дифференцировки опухоли, а также в прогнозировании отдалённых клинических исходов. Безусловно, принятию ТА и широкому внедрению данного метода в клиническую практику должны предшествовать многоцентровые рандомизированные исследования.

Дополнительная информация

Приложение 1. Обобщённые данные наиболее крупных исследований, посвящённых текстурному анализу МРТ-изображений при раке мочевого пузыря. doi: 10.17816/DD633363-4221933

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково- аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.А. Коваленко — сбор и анализ литературных данных, написание текста статьи; В.Е. Синицын — концепция работы, анализ литературных данных, редактирование текста статьи; В.С. Петровичев — концепция работы, анализ литературных данных.

Additional information

Appendix 1. Generalized the largest studies based on texture analysis of MRI in bladder cancer. doi: 10.17816/DD633363-4221933

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. A.A. Kovalenko — collection and analysis of literary data, writing the text of the article; V.E. Sinitsyn — concept of the work, analysis of literary data, editing the article; V.S. Petrovichev — concept of the work, analysis of literary data.

About the authors

Anastasia A. Kovalenko

Central Clinical Hospital of the Management Affair

Email: nastua_kovalenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8276-3594
SPIN-code: 6158-0090
Russian Federation, Moscow

Valentin E. Sinitsyn

Research and Practical Clinical Center for Diagnostics and Telemedicine Technologies; Lomonosov Moscow State University

Email: vsini@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5649-2193
SPIN-code: 8449-6590

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Victor Petrovichev

National Medical Research Centre “Treatment and Rehabilitation Centre”

Author for correspondence.
Email: petrovi4ev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8391-2771
SPIN-code: 7730-7420

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files