Сравнение диагностической точности диффузионно-взвешенных изображений всего тела и позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с 18F-PSMA-1007 для выявления метастазов скелета при раке предстательной железы

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), использующая радиофармпрепараты (РФП), способные связываться с простат-специфическим мембранным антигеном (ПСМА), все более широко применяется в клинической практике для стадирования рака предстательной железы. В прошедшие годы ПЭТ/КТ с ПСМА стала методом выбора в диагностике биохимического рецидива [25, 31]. В некоторых клинических исследованиях доказано преимущество ПЭТ/КТ с ПСМА для локализации биохимического рецидива по сравнению с МРТ, КТ и радиофармпрепаратами, мечеными холином [13, 29]. Помимо этого, применение ПСМА позволяет повысить точность первичного стадирования рака предстательной железы среднего и высокого риска [7].

В США и странах Европы наиболее распространенным изотопом, применяющимся для создания радиофармпрепарата на базе ПСМА, является галлий-68. В частности, в США ⁶⁸Ga-PSMA-11 был первым радиофармпрепаратом для ПЭТ, который был одобрен для применения у пациентов, страдающих раком предстательной железы [33]. Развитие радиофармацевтики привело к широкому распространению ¹⁸F-PSMA лигандов, в частности, ¹⁸F-PSMA-1007.

Основным техническим преимуществом ¹⁸F-PSMA перед ⁶⁸Ga-PSMA лигандами является более длительный период полураспада (110 мин против 68 мин), а также циклотронная продукция. Более низкая энергия позитронной эмиссии ¹⁸F-PSMA по сравнению с ⁶⁸Ga-PSMA (0,6 МэВ по сравнению с 2,3 МэВ) является причиной повышенного пространственного разрешения при сканировании фантомов [3]. Дополнительным преимуществом ¹⁸F-PSMA-1007 можно назвать низкую фоновую активность РФП в мочевыводящих путях [9].

Однако с накоплением опыта использования ¹⁸F-PSMA-1007 стали появляться сведения о более высокой частоте встречаемости ложноположительных находок в костях [16], что может быть причиной неоправданного завышения стадии процесса и неадекватному лечению.

Несколько десятилетий назад в диагностической практике начала применяться магнитно-резонансная томография (МРТ), к ключевым преимуществам которой относятся превосходная мягкотканная контрастность и отсутствие лучевой нагрузки.

Диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) как разновидность МРТ основана на оценке микроскопических движений воды на клеточном уровне, предоставляя количественную (измеряемый коэффициент диффузии) и качественную (интенсивность сигнала) информацию, которая может быть использована для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний.

Изначально ДВИ использовались для оценки заболеваний головного мозга, в частности, выявления зоны ишемического инфаркта на основании ограничения диффузии. В конце 1990-х гг. некоторые технические усовершенствования, такие, как создание DWIBS, позволили расширить область применения ДВИ для диагностики экстракраниальных патологических процессов. В настоящее время ДВИ являются одним из методик визуализации метастатического процесса [22]. Злокачественные опухоли, как правило, демонстрируют повышение сигнала на ДВИ по сравнению с доброкачественными процессами. Причиной ограничения диффузии тканями опухоли может быть большее количество клеток на единицу объема и как следствие меньшие межклеточные промежутки [22]. К преимуществам ДВИ всего тела следует отнести небольшое время сбора данных (около 20 мин), отсутствие ионизирующего излучения и необходимости внутривенного контрастного усиления. Некоторые публикации подтверждают роль ДВИ как уточняющей импульсной последовательности при исследованиях всего тела в онкологии [22], в частности для диагностики отдаленных метастазов [12].

Цель исследования ― оценка диагностической точности ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела в сравнении с ДВИ всего тела и ДВИ костей малого таза у пациентов, страдающих раком предстательной железы.

Задачи исследования ― выявление чувствительности и специфичности ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела, ДВИ всего тела и костей малого таза в отношении диагностики метастазов скелета при раке предстательной железы, оценка паттернов метастатического поражения скелета при раке предстательной железы с учетом данных ДВИ и ПЭТ/КТ всего тела.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Данное исследование является одноцентровым ретроспективным выборочным.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• наличие заболевания (рак предстательной железы)
• наличие мультипараметрической МРТ предстательной железы
• наличие МРТ всего тела с ДВИ
• наличие ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела
• соблюдение временного интервала между МРТ и ПЭТ не более 14 дней.

Критерии невключения: отсутствие одного или нескольких клинических маркеров, соответствующих диагнозу рака предстательной железы

Критерии исключения: выраженные артефакты ДВИ малого таза, ДВИ всего тела, ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 всего тела, не позволяющие адекватно оценить исследование.

 

Условия проведения

Набор пациентов, которым выполнялись ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007, МРТ всего тела с ДВИ и МРТ предстательной железы, осуществлялся на базе частного медицинского учреждения АО «Европейский Медицинский Центр».

Продолжительность исследования

Для проведения исследования отобраны записи электронных историй болезни за период с 01.01.2023 по 01.06.2023.

Описание медицинского вмешательства

Первым этапом исследования предусматривается формирование двух наборов данных: ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 и ДВИ всего тела, ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 и ДВИ костей таза, выполненных при соблюдении временного интервала между МРТ и ПЭТ не более 14 дней. Вторым этапом осуществляется подсчет количества выявленных метастатических очагов скелета в различных анатомических областях на ПЭТ с 18F-PSMA-1007 и ДВИ. Истинно положительными считаются очаги, подтвержденные на прочих импульсных последовательностях МРТ, включающих в себя аксиальные Т1-ВИ opp- и in-phase, Т2-ВИ HASTE, сагиттальную Т1-ВИ позвоночного столба для набора данных МРТ всего тела и аксиальные Т1-ВИ opp- и in-phase, Т2-ВИ HASTE, данные Т1-ВИ с динамическим контрастным усилением для набора данных МРТ таза [30]. Протоколы сканирования МРТ предстательной железы и МРТ всего тела с ДВИ представлены в таблице 1.

По причине отсутствия данных, позволяющих делать точные прогнозы относительно ожидаемых эффектов, при оценке размера выборки мы опирались на средний ожидаемый размер эффекта 0,5 [11]. Согласно номограмме Альтмана, для этого значения размера эффекта при уровне статистической значимости 0,05 и статистической мощности 0,8 размер выборки должен составить 120 пациентов [1].

Основной исход исследования

Выявление метастатических очагов скелета по данным ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007, ДВИ всего тела, ДВИ костей малого таза, с верификацией по результатам прочих импульсных последовательностей МРТ.

Методы регистрации исходов

Информация о количестве выявленных очагов вносилась в таблицу с указанием анатомической локализации. Разделение по анатомическим областям включало в себя отдельный подсчет количества метастазов в костях черепа, лопатках, ребрах, тазовых костях, позвонках, при этом оценка количества метастазов в костях таза производилась отдельно для выборок МРТ всего тела и МРТ таза.

Каждый выявленный очаг на 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ, ДВИ всего тела и ДВИ костей таза сопоставлялся с референс-тестом – прочими импульсными последовательностями МРТ. К истинно положительным относились лишь очаги, соответствующие диагностическим критериям метастатического поражения по данным дополнительных импульсных последовательностей МРТ, включая селективное жироподавление (Т1-ВИ in- и opp-phase), позволяющее надежно дифференцировать метастатический очаг и зону реконверсии красного костного мозга [6, 27].

Этическая экспертиза

На проведение исследования получено согласие независимого этического комитета (протокол заседания № 10/2023 от 21.12.2023).

Статистический анализ

Для оценки диагностической точности подходов рассчитывали значения чувствительности и специфичности. Чувствительность (Se) оценивали как долю истинно-положительных результатов:

где ТР – количество истинно-положительных результатов, FN – количество ложно-отрицательных результатов. Специфичность (Sp) оценивали как долю истинно-отрицательных результатов:

где TN – количество истинно-отрицательных результатов, FP – количество ложно-положительных результатов.

За количество истинно-положительных результатов принимали число очагов в исследуемой анатомической области, подтвержденных прочими импульсными последовательностями МРТ. Количество истинно-отрицательных результатов оценивали как число пациентов с отсутствием находок в исследуемой анатомической области по результатам индекс- и референс-теста. В случае, если число очагов в исследуемой анатомической области, найденных по результатам индекс-теста, превышало аналогичный показатель для референс-теста, разницу между этими числами принимали за количество ложно-положительных результатов. В обратном случае разницу принимали за количество ложно-отрицательных результатов. Значения чувствительности и специфичности каждого индекс-теста для каждой области скелета даны с указанием доверительных интервалов (95%).  Общие значения чувствительности и специфичности каждого индекс-теста представлены как средние значения и размах. Сравнение между и индекс- и референс-тестами проводилось при помощи критерия МакНемара.

Все вычисления проводили в программной среде R 4.2.1 [2, 32].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Общее число проанализированных наборов данных пациентов 40 пар исследований 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ всего тела, 79 пар исследований 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ костей таза, суммарно 119 пациентов. Общее количество выявленных метастатических очагов в группе исследований всего тела составило: в черепе 35, в позвонках 176, в ребрах 167, в лопатках 46, в костях таза 114, в конечностях 20. Общее количество выявленных метастатических очагов в группе исследований костей таза составило: в костях таза 79 очагов, в конечностях 18.

Основные результаты исследования

По процентному соотношению по областям, пораженным метастатическим процессом – в черепе 12,5%, позвоночнике 42,5%, ребрах 27,5%, лопатках 17,5%, костях таза 42,5%, конечностях 17,5%.

Наилучшими показателями чувствительности и специфичности ДВИ всего тела были 93,22% (95% CI 87,67-97,81) и 58,10% (95% CI 31,54-74,62), соответственно. Наилучшие значения чувствительности и специфичности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ всего тела составили 97,55% (95% CI 95,13 – 100,00) и 51,06% (95% CI 20,35 – 76,59), соответственно. Расчет диагностических показателей для отдельных анатомических локализаций приведен в таблице 2. Для выборки пациентов, которым выполнялись 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ костей таза, показатели чувствительности достигли 100% для обоих методов, специфичности 85,18% и 100%, соответственно (таблица 3).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Первоочередным выводом нашей работы является низкая специфичность как 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ, так и ДВИ всего тела, для выявления метастатических очагов скелета. ДВИ костей таза, выполненное в рамках мультипараметрического МРТ предстательной железы, обладает более высокой специфичностью. ДВИ всего тела позволяет достичь более высокой специфичности выявления метастазов черепа, лопаток, бедренных костей.

Обсуждение основного результата исследования

Полученные результаты свидетельствуют о низкой специфичности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ всего тела для выявления метастатического поражения скелета, что подтверждается актуальными клиническими исследованиями. Так, в мульцентровой работе Grunig et al. [10] показано, что у 51,4% пациентов, проходящих ПЭТ/КТ, обнаруживаются очаги гиперфиксации 18F-PSMA-1007 в скелете, имеющие неясную природу. В одной из первых опубликованных работ, посвященных сравнению диагностической точности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и 68Ga-PSMA-11, были обнаружены значительные различия в частоте выявления ложно-положительных находок в скелете – 48% и 14,7%, соответственно [17]. Данный феномен традиционно объясняется более продолжительным периодом полураспада 18F по сравнению с 68Ga, что приводит к повышению пространственного разрешения и лучшему соотношению сигнала и шума [17]. Иммуногистохимический анализ показал, что PSMA способен экспрессироваться не только в ткани предстательной железы, но и в очагах воспаления и неоангиогенеза [5]. Кроме того, РФП на основе PSMA способен связываться и с доброкачественными процессами в костной ткани, такими как островки гиперплазии красного костного мозга, которые части встречаются в ребрах [26]. Вместе с этим точный механизм фиксации РФП на основе PSMA в доброкачественных структурах костной ткани остается неясным.

Серьезной проблемой, с которой сталкивается врач-рентгенолог при попытке интерпретации ДВИ костей, является ограничение диффузии в таких доброкачественных структурах, как очаги реконверсии красного костного мозга. К счастью, возможна дифференциальная диагностика очагов красного костного мозга при помощи импульсных последовательностей с селективным жироподавлением (Т1-ВИ Dixon) [20, 24]. Зачастую дегенеративные изменения позвоночника также демонстрируют ограничение диффузии [19]; применение импульсных последовательностей с селективным жироподавлением позволяет надежно дифференцировать метастазы и узлы Шморля.

Применение МРТ всего тела с ДВИ распространено для первичного стадирования онкологических заболеваний с высоким риском метастатического поражения скелета, к которым относится рак предстательной железы. В работе Hottat et al. [14] достигнута диагностическая точность оценки метастатического поражения скелета 92%. В отношении диагностики костных метастазов рака предстательной железы ДВИ всего тела не уступает ПЭТ/КТ с 18F-холином и значительно превосходит остеосцинтиграфию [15]. Аналогичные результаты, свидетельствующие о сопоставимой диагностической точности 68Ga-PSMA ПЭТ/КТ и МРТ всего тела, были показаны в мета-анализе Liu et al. [21] Кроме того, в мировой литературе накопились убедительные данные о возможности применения только ДВИ всего тела для диагностики костных метастазов [23]. Так, в исследовании Sun et al. [28] на выборке пациентов с различными онкологическими заболеваниями чувствительность, положительная и отрицательная прогностическая ценность ДВИ всего тела не уступали 18F-ФДГ ПЭТ/КТ, при этом ИКД доброкачественных костных очагов статистически значимо превышал таковой у метастазов. Широко распространено использование комбинации быстрых импульсных последовательностей, не требующих задержки дыхания и введения контрастного препарата, для стадирования опухолевого процесса во всем теле. Как правило, используется сочетание Т1-взвешенных изображений, STIR и ДВИ. В исследовании Larbi et al. [18], посвященном сравнению возможных комбинаций импульсных последовательностей МРТ для диагностики метастазов скелета при раке простаты, показано, что сочетания Т1-ВИ и ДВИ, Т1-ВИ и STIR не уступают друг другу по информативности.

Выявленное в нашей работе статистически значимое (p<0,001) расхождение показателей диагностической точности 18F-PSMA-1007 всего тела и ДВИ костей таза, вероятнее всего, обусловлено применением более широкого поля обзора на ДВИ костей малого таза (таблица 1). В исследовании Park et al. [24] ДВИ малого таза позволила статистически значимо дифференцировать метастазы костей таза при раке предстательной железы от доброкачественных очагов.

Ограничения исследования

Использование прочих импульсных последовательностей МРТ в качестве референсного метода для оценки диагностической точности 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ является существенным ограничением исследования. По техническим причинам выполнение гистологической верификации всех выявленных метастатических очагов невозможно. Однако использованный нами подход распространен в мировой исследовательской практике; так, в работах Freitag et al. [8] и Chen et al. [4] применялась оценка конкордантности выявленных находок.

Ретроспективный дизайн исследования предполагал отбор пациентов исключительно с подтвержденным диагнозом рака предстательной железы, поэтому распределение нормы и патологии в выборке не соответствовало реальному распределению в популяции. Последовательный просмотр 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ и ДВИ не позволял исключить предвзятость рентгенолога в отношении оценок выявленных очагов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на известные преимущества, ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 демонстрирует высокую частоту ложно-положительных находок в костях.  К наиболее частым локализациям ложно-положительных находок следует отнести ребра, позвонки, кости таза. Исключительно ДВИ не может выступить в роли уточняющего метода диагностики в случае сомнительных результатов 18F-PSMA-1007 ПЭТ/КТ. Для избежания неоправданного повышения стадии рекомендуется выполнение мультипараметрической МРТ всего тела.

Об авторах

Юрий Александрович Васильев

Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: VasilevYA1@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-0208-5218

канд. мед. наук, директор

Россия, г. Москва

Павел Борисович Гележе

Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий; Акционерное общество «Европейский Медицинский Центр»

Автор, ответственный за переписку.
Email: gelezhe.pavel@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1072-2202
SPIN-код: 4841-3234
Россия, Москва; Москва

Роман Владимирович Решетников

Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий

Email: reshetnikov@fbb.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9661-0254
SPIN-код: 8592-0558
Россия, Москва

Иван Андреевич Блохин

Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий

Email: i.blokhin@npcmr.ru
ORCID iD: 0000-0002-2681-9378
SPIN-код: 3306-1387
Россия, Москва

Мария Романовна Коденко

Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий; Московский государственный технический университет имени Н.Э. Баумана

Email: m.r.kodenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0166-3768
SPIN-код: 5789-0319
Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы