Radiomics in application to diseases of the musculoskeletal system: a review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Медицинская визуализация — ключевой инструмент в клинической практике, с помощью которого врачи могут принимать информированные медицинские решения. Существует множество методов визуализации, которые различают по уровню сложности, разрешающей способности и стоимости, а именно: ультразвуковое исследование (УЗИ), обзорная рентгенография, компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) [1].

При обработке медицинских изображений принято вручную извлекать качественные визуальные данные, включая форму, размер и интенсивность области интереса. Тем не менее такой подход может привести к поздней или неполной диагностике, поскольку видимые патологические изменения нередко наблюдают только на поздних стадиях заболеваний [2]. Кроме того, изображения могут демонстрировать изменения, характерные одновременно для разных патологических процессов [3]. Таким образом, для своевременной постановки диагноза необходимо выделить определённые количественные признаки радиологических изображений с целью надлежащей интерпретации полученных данных [4]. Результативность этого этапа можно существенно повысить с помощью радиомики.

Радиомика предусматривает извлечение большого объёма количественных характеристик (радиомиксных признаков) из медицинских изображений с помощью математических алгоритмов. Радиомика позволяет выявить характеристики изображений, которые в иных обстоятельствах, например при оценке невооружённым глазом, невозможно заметить, что обусловливает увеличение объёма информации, которую можно извлечь из каждого медицинского изображения [5]. Изначально радиомику использовали с целью дифференциальной диагностики опухолей различных локализаций [6]. Неоднородность микроструктуры опухолей и их микросреды имеет большое значение для прогнозирования течения заболевания, планирования лечения и оценки ответа на него. Таким образом, радиомика позволяет персонализировать медицинскую помощь посредством извлечения полезной информации из медицинских изображений [7]. Кроме того, данные радиомики потенциально можно использовать при разработке лекарственных средств и оценке эффективности лечения для более быстрой, простой и точной диагностики и принятия клинических решений, а также для наблюдения за течением заболевания.

В процессе радиомиксного анализа разрабатывают классификационную модель для выявления патологии на основе сравнительно небольшого числа радиомиксных признаков, извлечённых из медицинских изображений. Радиомиксный анализ включает несколько этапов, а именно:

• получение и предварительную обработку изображений;
• отбор областей интереса;
• извлечение радиомиксных признаков;
• отбор значимых радиомиксных признаков;
• построение и валидацию классификационной модели (рис. 1) [8, 9].

 

Рис. 1. Этапы радиомиксного анализа. МРТ — магнитно-резонансная томография; КТ — компьютерная томография; ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография; УЗИ — ультразвуковое исследование; ОИ — объём интереса; LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) — оператор наименьшего абсолютного сокращения и выбора; mRMR (Minimum Redundancy Maximum Relevance) — минимум избыточности и максимум значимости; ICC (Interclass Correlation Coefficient) — коэффициент межклассовой корреляции; SVM (Support Vector Machine) — метод опорных векторов; RF (Random Forest) — метод «случайного леса»; XGBoost (eXtreme Gradient Boosting) — экстремальный градиентный бустинг; ИНС — искусственная нейронная сеть.

 

Число извлекаемых радиомиксных признаков может превышать тысячу, поэтому для их анализа применяют алгоритмы машинного обучения (МО). Результаты разработки методов МО для анализа радиомиксных признаков обнадёживают, особенно в отношении раннего выявления патологии и прогнозирования течения заболевания [2]. Одну из подгрупп методов МО, глубокое обучение, успешно применяют для автоматической сегментации изображений (например, свёрточные нейронные сети, такие как U-net и W-net), а также для построения классификационных моделей на базе глубоких нейронных сетей [10, 11]. Тем не менее, согласно данным некоторых исследований, модели на основе глубоких признаков (предварительно обученные модели) не всегда оказываются результативнее моделей, основанных на аналитически установленных (радиомиксных) признаках [12].

Несмотря на то что радиомику изначально использовали только в онкологии, сейчас её применяют для изучения и диагностики широкого спектра неонкологических патологических процессов, а именно: заболеваний сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта и печени [13]. В последние годы опубликовано несколько статей, описывающих возможности применения радиомики в диагностике заболеваний костно-мышечной системы. Важное значение этот метод имеет для выявления заболеваний нетравматического генеза, поскольку не всегда возможно выявить их с помощью стандартных методов визуализации на ранних стадиях, когда изменения в биологических тканях ещё не заметны невооружённым глазом [14]. Радиомика позволяет решить эту задачу посредством быстрой, точной и неинвазивной диагностики патологии на ранних стадиях [7]. При её внедрении в клиническую практику с целью ранней диагностики возможно улучшить качество жизни и снизить социально-экономическую нагрузку на общество [15]. Таким образом, результаты, уже достигнутые в области радиомики, целесообразно рассмотреть с точки зрения вероятного применения в научных и практических целях.

В настоящей статье представлен обзор недавно проведённых исследований по оценке возможностей практического применения радиомики в диагностике неонкологических и нетравматических заболеваний костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Алгоритм отбора публикаций

Поиск с использованием поисковой системы PubMed проведён 03.04.2023 с учётом следующих параметров:

• поиск по заголовкам и аннотациям;
• ключевое слово — «radiomics»;
• исключение терминов — «oncology», «сancer», «carcinoma», «glioma», «metastases», «tumor»;
• язык публикаций — английский.

Поле запроса в поисковой системе PubMed: (((((((radiomics[Title/Abstract]) AND (English[Language])) NOT (Oncology[Title/Abstract])) NOT (Cancer[Title/Abstract])) NOT (Carcinoma[Title/Abstract])) NOT (Glioma[Title/Abstract])) NOT (Metastases[Title/Abstract])) NOT (Tumor[Title/Abstract]).

В результате поиска выявлены полные библиографические записи 1564 статей с информацией по следующим полям:

• PMID (PubMed Identifier — уникальный идентификационный номер);
• заголовок;
• авторы;
• ссылка для цитирования;
• первый автор;
• журнал/том;
• год публикации;
• дата создания;
• PMCID (PubMed Central IDentifier — идентификатор PubMed Central);
• NIHMS ID (National Institutes of Health Manuscript Submission Identifier);
• DOI (Digital Object Identifier — цифровой идентификатор объекта).

Вся доступная информация сохранена в файле текстового формата для отображения табличных данных (CSV — Comma-Separated Values) с целью последующего анализа.

Затем по соглашению трёх авторов (М.О. Плешков, Е.В. Кучинский, Т.В. Ким) каждую статью классифицировали по заголовку и аннотации в соответствии с кодом Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) с учётом исследуемого заболевания. Метод «снежного кома» для создания выборки не применяли. Сформировано в общей сложности 29 групп, из которых 26 назвали буквами латинского алфавита (A–Z), обозначающими категорию заболевания в соответствии с МКБ-10. В группу «Общая тематика» включены публикации, описывающие не какие-либо конкретные заболевания, а методологию и алгоритмы радиомики в целом. В группу «Обзоры» включены обзорные статьи, а в группу «Другое» — публикации, которые невозможно отнести к какой-либо из перечисленных выше групп, — статьи об исследованиях в ветеринарии. Таким образом, отобрано 37 статей, отнесённых к категории M по МКБ-10 «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани», 30 из которых посвящены ретроспективным исследованиям с объёмом выборки от 36 до 7906 участников, а остальные 7 — проспективные, они проведены с участием от 25 до 731 человек.

ПРИМЕНЕНИЕ РАДИОМИКИ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

В последние несколько лет публикуют всё больше исследований о применении радиомики с целью выявления неонкологических заболеваний различных локализаций [13]. Так, её используют для выявления и оценки заболеваний позвоночника и крупных суставов (коленного, крестцово-подвздошного и тазобедренного), реже — области височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС), сухожилия плечевого сустава, ахиллова сухожилия и икроножной мышцы. Для обследования предплечий, кистей рук и шейного отдела позвоночника радиомиксный анализ пока не применяли (рис. 2). Наиболее часто анализ проводится с целью оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ), а также диагностики таких заболеваний, как артрит и спондилит (табл. 1).

 

Рис. 2. Области применения радиомики при заболеваниях костно-мышечной системы и соединительной ткани с указанием соответствующих публикаций.

 

Таблица 1. Области клинического применения радиомики с целью диагностики болезней костно-мышечной системы неонкологического профиля

Условия	Области применения	Используемые методы и число их применений, n (%)	Источник
Снижение минеральной плотности костной ткани / остеопороз, n=17	·             диагностика, прогнозирование и классификация показателей МПКТ; ·             прогнозирование остаточной боли в спине после аугментации позвонков; ·             выявление переломов позвонков	·             КТ, 12 (71); ·             ДРА, 5 (29); ·             МРТ, 4 (24); ·             рентгенография, 1 (6)	[16–18, 26–28, 30–34, 36–39, 50, 51]
Остеоартроз, n=6	·             выявление остеоартроза коленного сустава	·             МРТ, 5; ·             рентгенография, 1	[19–21, 53, 54, 56]
Спондилоартрит и спондилит, n=4	·             выявление отёка костного мозга; ·             диагностика болей в пояснице; ·             сакроилиит — выявление воспалительной активности; ·             дифференциальная диагностика туберкулёзного и гнойного спондилита	·             МРТ, 4 (100)	[29, 42–44]
Заболевания ВНЧС, n=3	·             оценка стадии переднего смещения диска; ·             диагностика поражений латеральной крыловидной мышцы у пациентов с ревматоидным артритом и без него; ·             прогнозирование течения повреждения ВНЧС при ювенильном идиопатическом артрите	·             МРТ, 3 (100)	[58–60]
Заболевания мышц и сухожилий, n=3	·             выявление тендинопатии ахиллова сухожилия; ·             субакромиальный импинджмент-синдром плечевого сустава; ·             диагностика плече-лопаточно-лицевой мышечной дистрофии	·             МРТ, 1 (33); ·             УЗИ, 2 (67)	[22, 61, 63]
Другое, n=3	·             диагностика межпозвонковой грыжи поясничного отдела; ·             диагностика болей в пояснице; ·             диагностика спондилогенной миелопатии	·             МРТ, 3 (100)	[23, 48, 49]
Примечание. КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; ДРА — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия; ВНЧС — височно-нижнечелюстной сустав; УЗИ — ультразвуковое исследование; МПКТ — минеральная плотность костной ткани.

 

Ручную сегментацию изображений проводили в ходе всех работ, за исключением 8 исследований: 2 — применяли полуавтоматические средства сегментации [16, 17]; 6 — автоматические средства сегментации на базе свёрточных нейронных сетей (U-net), панелей инструментов и атласов (рис. 3, a) [18–23].

С целью упрощения модели, предотвращения её переобучения, ускорения обучения и повышения качества интерпретации результатов с помощью итоговой модели использованы методы уменьшения размерности данных. В результате число прогностических параметров уменьшается с тысячи до десятка. Настоящий обзор не предусматривает подробное описание использованных алгоритмов. Ниже представлена классификация методов, применяемых в рассматриваемой литературе.

Методы уменьшения размерности

• Статистические критерии:
  
  • t-критерий Стьюдента;
  • U-критерий Манна–Уитни;
  • критерий Уилкоксона.
• Отбор признаков.
  
  • Вложенные методы:
    
    • логистическая регрессия;
    • оператор наименьшего абсолютного сокращения и выбора (LASSO);
    • метод эластичной сети (Elastic Net).
  • Методы фильтрации:
    
    • минимум избыточности и максимум значимости (mRMR);
    • коэффициент межклассовой корреляции (ICC);
    • коэффициенты корреляции Спирмена и Пирсона.
  • Обёрточные методы:
    
    • Boruta;
    • рекурсивное исключение признаков (RFE).
  • Проецирование признаков:
    
    • анализ по методу главных компонент (PCA).

В рассматриваемых публикациях наиболее часто применяли LASSO-регрессию (22 из 37), используя регуляризацию L1 для отбора значимых признаков (см. рис. 3, b).

Выбор классификационной модели в значительной степени зависит от таких условий, как вид и количество данных, возможность интерпретации и степень сложности модели. Преимущественно используют следующие классификационные модели:

• логистическая регрессия;
• метод опорных векторов;
• искусственные нейросети;
• метод k-ближайших соседей (см. рис. 3, c).

 

Рис. 3. Методы радиомики: a — распределение типов сегментации, использованных в рассматриваемой литературе; b — наиболее часто используемые методы уменьшения размерности (группа t-критерия включает его непараметрические аналоги: критерий Уилкоксона и U-критерий Манна–Уитни). LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) — оператор наименьшего абсолютного сокращения и выбора; mRMR (Minimum Redundancy Maximum Relevance) — минимум избыточности и максимум значимости; ICC (Intraclass Correlation Coefficient) — коэффициент межклассовой корреляции; Сorr coef — коэффициент корреляции (Пирсона или Спирмена); Log regr — логистическая регрессия; RFE (Recursive Feature Elimination) — рекурсивное исключение признаков; PCA (Principal Component Analysis) — анализ по методу главных компонент; c — наиболее часто используемые классификаторы. LR — логистическая регрессия, включая Rad-score и Elastic Net; SVM (Support Vector Machine) — метод опорных векторов; ANN (Artificial Neural Networks) — искусственная нейросеть; KNN (K-Nearest Neighbors) — метод k-ближайших соседей; d — наиболее часто используемые последовательности. МРТ — магнитно-резонансная томография; STIR (Short Tau Inversion Recovery) — последовательность инверсия–восстановление спинового эха; SPAIR (Spectral Attenuated Inversion Recovery) — предварительное спектральное насыщение с инверсией–восстановлением; PD (Proton Density) — взвешенные по протонной плотности.

 

Логистическая регрессия — один из самых простых бинарных классификаторов, который используют чаще других. В данном обзоре мы рассматривали радиомиксный индекс (radiomics score, Rad-score) и логистическую регрессию как единое целое, поскольку Rad-score, как правило, рассчитывают на основании остаточных регрессионных коэффициентов M после отбора признаков (см. рис. 1):

$Rad-Score=b_0+\sum _{i=1}^M b_i\times x_i,$, (1)

где b₀ — свободный член, b_i — i-й регрессионный коэффициент, x_i — i-й отобранный признак.

В качестве основных методов визуализации использовали КТ и МРТ, а при измерении МПКТ дополнительно использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА). Реже проводили УЗИ и рентгенографию. При проведении МРТ преимущественно использовали T2- и T1-последовательности, реже — STIR (Short Tau Inversion Recovery — инверсия–восстановление спинового эха), SPAIR (Spectral Attenuated Inversion Recovery — предварительное спектральное насыщение с инверсией–восстановлением) и PD (Proton Density — взвешенные по протонной плотности) (см. рис. 3, d). Её выполняли в основном с целью визуализации патологических процессов мышц, сухожилий и суставов.

В рассматриваемых ниже исследованиях представлены разные виды прогностических моделей:

• клинические;
• радиомиксные;
• глубокие;
• клинико-радиомиксные;
• радиомиксно-глубокие;
• клинико-радиомиксно-глубокие (рис. 4, a).

Основное различие между ними заключено в происхождении используемых в них признаков (прогностических параметров). Так, клиническая модель основана на демографических параметрах, таких как возраст, пол и масса тела, и (или) на результатах клинического обследования, например показателях МПКТ, активности щелочной фосфатазы и концентрации гомоцистеина. Для создания радиомиксных моделей такие признаки, как интенсивность, форма и текстура, извлекают из изображения с помощью специально разработанных математических алгоритмов. Глубокие модели включают в себя признаки, извлечённые из изображения с помощью искусственных нейронных сетей. В свою очередь, смешанные модели представляют собой различные комбинации указанных выше типов. Чаще всего применяли радиомиксные и клинико-радиомиксные модели (см. рис. 4, b). Выявлено около 20 исследований с их использованием. Реже применяли модели на основе глубоких признаков. Нейросети в той или иной степени использовали в разработке моделей только в 6 исследованиях.

 

Рис. 4. Разные источники входных данных для классификационных моделей (a) и их типы с указанием частоты использования (b).

 

Для подтверждения результативности модели учитывают, как правило, такой показатель, как площадь под кривой рабочей характеристики приёмника (AUC), которая при значении 0,5 указывает на абсолютно случайный характер предположения (шанс 50/50), а при значении 1 — на идеальную классификацию. Кроме того, приемлемым считают значение AUC >0,8, а превосходным — >0,9 [24].

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ НЕОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОБЛАСТИ ПОЗВОНОЧНИКА И КРЕСТЦОВО-ПОДВЗДОШНЫХ СУСТАВОВ

Снижение минеральной плотности костной ткани

Снижение МПКТ является одной из характеристик остеопороза. Для измерения показателя МПКТ осевого скелета, особенно в области позвонков и бедренной кости, преимущественно применяют ДРА [25]. Q. Yao и соавт. [26] разработали и валидировали радиомиксную номограмму для диагностики снижения МПКТ на основе изображений позвонков ThXI–LII, полученных с помощью двухэнергетической спектральной КТ с подавлением сигнала от жира и воды. Значение AUC для неё составило 0,98. H. Dai и соавт. [27] описали радиомиксную модель, созданную с помощью признаков, извлечённых из изображений КТ органов брюшной полости, для прогнозирования изменений МПКТ в поясничных позвонках. Таким образом, можно сделать вывод о перспективах применения метода радиомики для классификации заболеваний, сопровождающихся снижением МПКТ, на основании признаков, извлечённых из изображений ДРА. Так, S. Rastegar и соавт. [28] разработали радиомиксные прогностические модели для классификации пациентов с остеопорозом или остеопенией и здоровых добровольцев на основании изображений ДРА позвонков LI–IV и трёх областей бедренной кости. Модель для выявления остеопороза в области большого вертела бедренной кости обладала наибольшим значением AUC — 0,78. Кроме того, авторы выявили по одному из наиболее значимых радиомиксных признаков для каждой модели:

• норма или остеопороз;
• норма или остеопения;
• норма или остеопороз/остеопения;
• остеопения или остеопороз.

Остеопороз и остеопоротические переломы

Остеопороз — это процесс, характеризующийся снижением минеральной плотности костей, нарушением их микроархитектоники и усилением хрупкости по причине нарушения метаболизма костной ткани с преобладанием катаболизма над процессами костеобразования, снижением прочности кости. Он может привести к развитию таких осложнений, как переломы (например, позвонков, проксимального отдела бедренной и дистального отдела лучевой кости), поэтому для своевременного лечения необходимо регулярное обследование на наличие признаков этого заболевания. Однако зачастую остеопороз не сопровождается какими-либо симптомами или болевыми ощущениями вплоть до момента перелома, поэтому у пациентов могут отсутствовать показания для проведения ДРА [29].

В ряде публикаций представлены радиомиксные модели, созданные с использованием признаков, извлечённых из изображений КТ поясничных позвонков, для диагностики остеопороза [16, 30–32]. В этих исследованиях продемонстрирована результативность радиомиксного анализа данных КТ поясничного отдела позвоночника с целью выявления у пациентов остеопороза перед выполнением операции. Этот метод можно использовать в качестве альтернативы для скрининга состояния костных структур. Радиомиксный анализ представляет собой сложную процедуру, однако последние разработки в области автоматической сегментации могут ускорить появление программного обеспечения с функцией извлечения и расчёта признаков. Тем не менее этот подход не может заменить ДРА, которая, согласно рекомендациям Международного общества клинической денситометрии, остаётся стандартным методом обследования. Z. Xue и соавт. [18], в отличие от указанных выше работ, для выявления остеопороза использовали автоматическую сегментацию с помощью нейросетей изображений КТ поясничных позвонков, извлечённые радиомиксные признаки легли в основу модели со значением AUC — 0,994. Следует отметить исследование L. He и соавт. [33], в котором с помощью трёх последовательностей МРТ (T1, T2, T1+T2) получили изображения поясничных позвонков для классификации следующих состояний:

• норма и остеопения;
• норма и остеопороз;
• остеопения и остеопороз.

Почти все модели продемонстрировали высокую результативность (AUC >0,7), однако наилучший показатель имела модель, созданная с использованием признаков, извлечённых из Т1+Т2-взвешенных изображений, и классифицирующая норму и остеопению. В своём исследовании Y. Zhao и соавт. [34] использовали комбинацию методов визуализации (КТ+МРТ) и ручную сегментацию с целью разработки автоматических моделей для выявления остеопении и остеопороза, а также прогнозирования остеопороза с высокой результативностью при значении AUC — 0,925 и 0,899 соответственно. Кроме того, проведена ручная сегментация изображений позвонков LI–LIII для обучения сети U-net с целью последующей автоматической сегментации. В большинстве упомянутых выше исследований, кроме работ L. He и соавт. [33] и Y. Zhao и соавт. [34], использовали снимки КТ поясничного отдела позвоночника, полученные в ходе планового обследования перед операцией, с помощью которых построены радиомиксные модели для будущего скрининга остеопороза.

Остеопоротический перелом — тяжёлое осложнение остеопороза, требующее своевременной диагностики и профилактики [35]. Существуют исследования, в которых определяли возможности радиомики в отношении прогнозирования остеопоротических переломов по данным КТ. Так, M. Wang и соавт. [36] оценивали результативность радиомиксной модели, разработанной с помощью признаков, извлечённых из изображений КТ, в прогнозировании остеопоротических переломов позвонков в динамике, её значение AUC >0,7. C. Ge и соавт. [37] разработали номограмму на основе радиомиксного индекса (Rad-score) с использованием результатов рентгенографии, КТ и МРТ с целью предоперационного прогнозирования остаточной боли в спине у пациентов с остепоротическим компрессионным переломом позвонков. H. Yang и соавт. [38] создали радиомиксную модель с использованием признаков, извлечённых из изображений КТ, для дифференциальной диагностики острого и хронического остеопоротического перелома позвонков. E. Biamonte и соавт. [39] разработали радиомиксную модель выявления переломов позвонков, связанных с повышенной хрупкостью, используя данные КТ поясничного отдела позвоночника, её значение AUC составило 0,784.

Спондилоартрит и спондилит

Спондилоартриты — группа хронических воспалительных заболеваний позвоночника, суставов и сухожильно-связочного аппарата с общими клиническими, радиологическими, магнитно-резонансными и генетическими признаками [40, 41]. Во всех рассмотренных ниже исследованиях использовали радиомиксный анализ с целью диагностики спондилоартрита по данным МРТ крестцово-подвздошного сустава. L. Ye и соавт. [42] предложили радиомиксно-клиническую номограмму для классификации аксиального и неаксиального спондилоартрита у пациентов с болью в пояснице, её значение AUC составило 0,9. В работе A.P.M. Tenório и соавт. [43] продемонстрировано потенциальное применение радиомики в качестве неинвазивного метода дифференциальной диагностики сакроилиита и спондилоартрита. M. Zheng и соавт. [44] с помощью радиомиксного анализа разработали модель для оценки отёка костного мозга у пациентов с аксиальным спондилоартритом, её значение AUC достигало 0,9. Авторы рассматривали радиомиксную модель как альтернативу применения индекса энтезита SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) [45] для количественной оценки отёка костного мозга крестцово-подвздошного сустава при аксиальном спондилоартрите. Rad-score считают очень надёжным и объективным инструментом количественной оценки данного состояния, который в перспективе можно применять для контроля изменений после лечения. A.P.M. Tenório и соавт. [29] установили, что радиомиксные признаки можно использовать для клинической оценки спондилоартрита по данным МРТ, полученным с помощью последовательностей SPAIR и STIR. Кроме того, авторы разработали радиомиксно-глубокую модель для выявления сакроилиита, которая продемонстрировала диагностическую результативность, сравнимую с показателями опытных радиологов.

Туберкулёзный спондилит — одна из самых распространённых и тяжёлых форм туберкулёза костей и суставов. Несвоевременное или неправильное лечение данной патологии может привести к различным осложнениям. В тяжёлых случаях формируются деформации позвоночника, нарушения функций мочеполовой системы и кишечника, неврологические заболевания, что является причиной инвалидизации. Тем не менее течение туберкулёзного спондилита не имеет специфических клинических симптомов, лабораторных и визуальных признаков [46]. S. Wu и соавт. [47] разработали клинико-радиомиксную номограмму (AUC составляет 0,83), позволяющую осуществлять дифференциальную диагностику туберкулёзного и гнойного спондилита по данным КТ позвонков с учётом клинических факторов риска.

Другие заболевания позвоночника

G. Yu и соавт. [48] разработали номограмму с использованием признаков, извлечённых из Т2-взвешенных изображений МРТ наиболее выступающих межпозвонковых дисков (AUC cоставляет 0,93), для количественной оценки эффективности консервативного лечения. Данная модель предоставляет возможность предотвратить назначение избыточной или недостаточной терапии пациентам с межпозвонковой грыжей поясничного отдела.

M.X. Song и соавт. [49] разработали клинико-радиомиксную номограмму (AUC составляет 0,84) на основе признаков, извлечённых из T2-взвешенных изображений МРТ мягких тканей поясницы в аксиальной плоскости, с целью анализа изменений пояснично-грудной фасции у пациентов с болью в пояснице. Сегментацию выполняли в срединной точке T2-взвешенного изображения дисков LIV–LV в аксиальной плоскости, включая мышцу, выпрямляющую позвоночник, и многораздельную мышцу на этом уровне, а также часть жирового слоя под мышцей, которую окружает фасция. Предлагаемая модель позволяла дифференцировать ранние изменения в поверхностной и глубокой фасциях у пациентов с болью в пояснице, трудно выявляемые с помощью других методов.

Несмотря на широкое применение данных МРТ шейного отдела позвоночника для прогнозирования функциональных неврологических нарушений в послеоперационном периоде, их не используют с целью диагностики миелопатии. По этой причине M.Z. Zhang и соавт. [23] на основе признаков, извлечённых из T2-взвешенных изображений МРТ участка максимальной компрессии позвоночника, разработали радиомиксную модель (AUC составляет 0,74) для прогнозирования миелопатии шейного отдела позвоночника (компрессии спинного мозга).

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ НЕОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В КРУПНЫХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СУСТАВАХ

Транзиторный остеопороз

Транзиторный остеопороз тазобедренного сустава — редкое заболевание неустановленной этиологии, при котором наблюдаются транзиторные нейрососудистые нарушения, запускающие процессы, приводящие к локальному снижению МПКТ, что в свою очередь повышает вероятность перелома при приложении небольшой травмирующей силы или патологического перелома проксимального отдела бедренной кости. Следует отметить, что этот процесс имеет локализованный характер и топографически отграничен проксимальным отделом бедренной кости, что отличает его от генерализованного остеопороза, характеризующегося нарушением микроархитектуры и снижением минеральной плотности во всех костях скелета. Кроме того, при транзиторном остеопорозе тазобедренного сустава возможны самостоятельное разрешение патологического процесса без применения лекарственных препаратов или выраженный ответ на консервативное лечение, что позволяет отличить его от аваскулярного некроза головки бедренной кости, требующего хирургического вмешательства [29]. МРТ — ключевой инструмент дифференциальной диагностики указанных заболеваний, однако в некоторых случаях возникают трудности в отношении определения характера отёка костного мозга. Таким образом, неправильный диагноз влияет на выбор тактики лечения и способен привести к проведению необоснованного хирургического вмешательства. M.E. Klontzas и соавт. [50] при осуществлении радиомиксного анализа извлекли признаки из изображений МРТ тазобедренного сустава и с помощью методов машинного обучения разработали модель, позволяющую точно дифференцировать аваскулярный некроз и транзиторный остеопороз тазобедренного сустава. Результативность итоговой радиомиксной модели достигала уровня показателей специалистов в области радиологии костно-мышечной системы при значении AUC 0,937 и существенно превосходила показатели радиологов без указанной узкой специализации. S. Kim и соавт. [51] предложили применять радиомиксную модель на основе данных обзорной рентгенографии тазобедренного сустава в комбинации с глубокой нейронной сетью для диагностики остеопороза с высокой результативностью, что подтверждено значением AUC — 0,95. Глубокие признаки извлечены с помощью двух версий моделей глубокого обучения. Модель с использованием обрезанных изображений включала обрезанную область проксимальных отделов обеих бедренных костей. Она создана на основе рентгенограмм всех органов таза и тазобедренного сустава. С помощью такого подхода можно выявлять пациентов из группы риска развития остеопороза для назначения дополнительных диагностических исследований, в том числе ДРА.

H.K. Lim и соавт. [17] создали радиомиксную модель на основе признаков, извлечённых из данных КТ органов брюшной полости и таза с использованием полуавтоматической сегментации (алгоритма наращивания областей при редактировании изображений), для выявления остеопороза бедренной кости со значением AUC — 0,96.

Остеоартроз

Остеоартроз — это неоднородная группа заболеваний, которые имеют разную этиологию, но обладают схожими биологическими, морфологическими и клиническими признаками, а также исходами. При развитии данной патологии наблюдают поражение всех элементов сустава:

• хрящей;
• субхондральной кости;
• синовиальной оболочки;
• связок;
• капсулы;
• околосуставных мышц [29].

В процессе развития остеоартроза изменения в субхондральной области сопровождаются повреждением хрящевой ткани. Лечение, направленное на область поражения в субхондральной кости, замедляет его прогрессирование и улучшает качество жизни пациента [52]. Таким образом, при остеоартрозе очень важно своевременно выявлять даже самые незначительные изменения в костях.

Во всех исследованиях в области диагностики остеоартроза с применением радиомики использовали данные МРТ коленного сустава. Например, Z. Xue и соавт. [19] разработали радиомиксную модель обследования субхондральной кости для диагностики остеоартроза коленного сустава. Точность диагностики с помощью радиомиксной модели выше, чем у модели на основе морфологических параметров трабекул, а её значение AUC составило 0,961. Радиомиксная модель, разработанная T. Lin и соавт. [53] на основе признаков, извлечённых из изображений МРТ, и данных клинического обследования, показала высокую прогностическую ценность (AUC составляет 0,78) в выявлении боли в коленном суставе и остеоартроза. Y. Xiе и соавт. [54] предложили применять радиомику для обследования хряща и субхондральной кости в области коленного сустава, в обоих случаях зафиксированы высокие значения AUC — 0,982 и 0,939 соответственно. Радиомиксная модель оказалась эффективнее классической модели на основе паттернов T2-взвешенных изображений в диагностике предрасположенности к развитию посттравматического остеоартроза коленного сустава после реконструкции передней крестообразной связки.

Существует несколько методов количественной оценки менисков и суставного хряща, а также полуколичественные методы — структурных нарушений в тканях при остеоартрозе с использованием данных МРТ. Поскольку при остеоартрозе отмечают поражения субхондральной кости, для его выявления, контроля и прогнозирования очень важно выполнять количественную оценку изображений костей. J. Hirvasniemi и соавт. [20] установили высокую результативность (AUC составляет 0,8) применения радиомиксных признаков, извлечённых полуавтоматически из снимков субхондрального отдела большеберцовой кости, для выявления остеоартроза коленного сустава при выполнении сегментации на основе автоматического атласа.

Поднадколенниковое жировое тело (Гоффа) — это жировая ткань под надколенником, которая влияет на развитие остеоартроза. Таким образом, полуавтоматический анализ изменений в поднадколенниковом жировом теле можно выполнять с целью прогнозирования, выявления и оценки прогрессирования остеоартроза коленного сустава [55]. K. Yu и соавт. [21] оценивали значимость радиомиксных признаков, извлечённых из изображений МРТ поднадколенникового жирового тела с помощью автоматической сегментации с использованием свёрточных нейронных сетей 2,5D U-net, для прогнозирования впервые выявленного по данным рентгенографии остеоартроза коленного сустава за год до его манифестации. Исследователи создали и сравнили клинические, радиомиксные и смешанные (клинико-радиомиксные) модели. Клинико-радиомиксные и радиомиксные модели имели более высокую точность, чем соответствующие клинические модели (AUC составляет 0,702).

Только в одном из опубликованных исследований, проведённом W. Li и соавт. [56], использовали обзорные рентгенограммы с целью создания радиомиксной модели для диагностики остеоартроза коленного сустава. Отмечена результативность клинико-радиомиксной номограммы на основе рентгенограмм в переднезадней и боковой проекциях с учётом возраста в диагностике остеоартроза коленного сустава (AUC составляет 0,843).

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВИСОЧНО-НИЖНЕЧЕЛЮСТНОГО СУСТАВА

Нарушения функции ВНЧС встречают часто — почти у трети взрослого населения [57]. Для диагностики заболеваний ВНЧС широко применяют МРТ, которая позволяет обследовать суставной диск ВНЧС. При обследовании ВНЧС используют стандартные T1-, T2- и взвешенные по протонной плотности импульсные последовательности МРТ. Тем не менее выявить воспалительные изменения в ВНЧС на ранней стадии сложно, что связано с небольшим размером этой структуры. K. Orhan и соавт. [58] разработали радиомиксную модель для выявления переднего смещения диска с редукцией и без неё на основе двусторонних изображений мыщелков и дисков, полученных с помощью МРТ, при этом её показатель AUC составил 0,77. H. Muraoka и соавт. [59] проанализировали текстуру латеральной крыловидной мышцы с целью выявления радиомиксных признаков для дифференцирования ревматоидного артрита и нормы по данным МРТ. A.L.F. Ricardo и соавт. [60] изучили радиомиксные признаки для диагностики поражения ВНЧС при ювенильном идиопатическом артрите по данным МРТ мыщелка нижней челюсти, а также проанализировали установленные корреляции извлечённых биомаркёров с возрастом и полом пациента и возрастом начала заболевания.

ЗАБОЛЕВАНИЯ МЫШЦ И СУХОЖИЛИЙ

Тендинопатия ахиллова сухожилия чаще всего возникает в результате спортивной травмы. Проведение УЗИ позволяет выявлять утолщение апоневроза ахиллова сухожилия, ослабление эхосигнала, утолщение ахиллова сухожилия, гиперплазию кровеносных сосудов, повышенную эхогенность жировой прослойки, локализованный кальциноз и другие изменения. L. Wang и соавт. [61] выполнили радиомиксный анализ изображений, полученных с помощью УЗИ, для выявления изменений в тканях ахиллова сухожилия. Авторы обнаружили коннотативные характеристики тендинопатии ахиллова сухожилия при значении AUC 0,99, свидетельствующем об очень высокой точности модели. С целью предотвращения анизотропного эффекта ультразвуковой датчик всегда помещали перпендикулярно длинной оси сухожилия. Для извлечения радиомиксных признаков из изображений области ахиллова сухожилия использовали красный, зелёный, синий и серошкальные каналы.

Количественная МРТ позволяет создать количественную карту тканей для многочисленных измерений в соответствии с анатомическими картами [62]. G. Colelli и соавт. [22] оценили возможность использования традиционной последовательности STIR для измерения параметров результатов количественной МРТ (прогнозирование T2-карт фракции жира и воды) с помощью радиомиксного алгоритма у пациентов с плече-лопаточно-лицевой мышечной дистрофией. Центром области интереса была голень, а последний полученный срез располагался на 6 см проксимальнее верхней границы надколенника. С помощью глубоких нейронных сетей выполнили автоматическую сегментацию изображений камбаловидной, медиальной и латеральной головок икроножной мышцы, передней большеберцовой, длинного разгибателя пальцев и длинной малоберцовой мышцы. Сообщают, что применение алгоритма, основанного на двух новых радиомиксных признаках, извлечённых из изображений, полученных с помощью последовательности STIR, и метода k-ближайших соседей в качестве классификатора, является наилучшим подходом (с наименьшей средней абсолютной ошибкой) для прогнозирования времени релаксации жировой фракции и воды.

H. Jiang и соавт. [63] разработали ультрасомиксную модель, основанную на анализе ультразвуковых сигналов [64], со значением AUC 0,789 для установления стадии субакромиального импиджмент-синдрома (по наличию воспаления и раздражения сухожилия плечевого сустава) с целью упрощения предварительного скрининга пациентов с болью в плече.

Таким образом, мы установили, что область применения радиомики в диагностике болезней костно-мышечной системы ограничена выявлением травм, тяжёлых воспалительных заболеваний позвоночника и периферических суставов, а также потенциального снижения МПКТ. Во всех рассмотренных выше исследованиях представлены модели с высокой прогностической ценностью, что подтверждено высокими значениями AUC в диапазоне от 0,70 до 0,99 (среднее значение 0,87). Мы считаем, что радиомиксные модели могут упростить принятие клинических решений на ранних стадиях болезней костно-мышечной системы и ускорить назначение подходящей терапии, особенно в случаях, когда выявление значимых изменений на изображениях представляет сложность.

АСПЕКТЫ РАДИОМИКСНОГО АНАЛИЗА

Универсальность радиомики обусловлена возможностью обработки любых цифровых изображений (двух- или трёхмерных) в качестве числовых данных. Таким образом, радиомиксный анализ применим ко всем существующим методам медицинской визуализации. Чаще всего используют изображения, полученные с помощью трёхмерной МРТ, ПЭТ и КТ, реже — рентгенографии и УЗИ [63]. В некоторых исследованиях для получения более подробной информации использовали комбинацию методов, например, МРТ и КТ [33, 34, 38]. Результаты УЗИ имеют дополнительный источник погрешности, который связан с расположением датчика относительно исследуемого объекта [61]. По этой причине УЗИ реже всего использовали в рассматриваемых исследованиях о возможностях применения радиомики. Ни в одном из рассмотренных исследований не обнаружено информации о применении ПЭТ.

Несмотря на успехи в использовании нейросетей для сегментации биомедицинских изображений [11, 65], для проведения радиомиксного анализа с целью диагностики заболеваний костно-мышечной системы, как правило, применяют ручную сегментацию, что может быть связано с трудностями в обучении нейросетей и необходимостью использования обширного набора данных. Автоматическая сегментация позволяет обрабатывать большие наборы изображений быстрее, чем ручная. Для этого можно использовать свёрточные нейронные сети, например U-net или W-net, которые отличаются хорошо известной архитектурой и уже доказали свою эффективность в отношении сегментации медицинских изображений [11]. Появление машинного обучения открывает широкие перспективы для автоматической сегментации [66].

Модели с несколькими источниками входных данных (например, клинико-радиомиксные и клинико-радиомиксно-глубокие) используют чаще, вероятно, по причине более высокой результативности по сравнению с моделями с одним источником входных данных (только клиническими или радиомиксными). Причиной может быть включение в модель дополнительных независимых источников информации. Например, в исследовании S. Kim и соавт. [51] при сравнении разных моделей установлено, что наиболее высокую точность классификации демонстрирует модель, объединяющая все признаки (клинические, текстурные и глубокие). Тем не менее при классификации цифровых изображений модели глубокого обучения на базе только искусственных нейронных сетей можно использовать как альтернативу радиомике. У глубокого обучения есть некоторые ограничения:

• сложность интерпретации признаков и исходов;
• необходимость ручной сегментации;
• потребность в создании обширного набора данных для обучения нейросети [67].

Для диагностики заболеваний костно-мышечной системы широко используют модели, которые можно описать следующим образом: радиомиксная или клиникорадиомиксная модель на основе данных МРТ или КТ с ручной сегментацией при использовании LASSO для отбора значимых признаков и логистической регрессии в качестве классификатора.

С момента появления в 2012 году радиомику используют главным образом в онкологии. Тем не менее постоянно растёт число исследований, в которых рассматривают её применение в контексте неонкологической патологии [13]. Среди неонкологических заболеваний визуализация особенно важна для диагностики болезней костно-мышечной системы, однако радиомиксный анализ начали проводить в этой области сравнительно недавно. Применение радиомики в диагностике ревматологических заболеваний посредством выявления ранних изменений в мягких тканях, особенно при использовании стандартных одноэнергетических изображений КТ, считают перспективным направлением. Например, при различных видах микрокристаллической артропатии, в частности при подагрическом артрите, в мягких тканях происходят морфологические изменения, которые можно выявить на ранней стадии с помощью радиомиксного анализа.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ РАЗВИТИЯ МЕТОДА

Внедрение алгоритмов радиомики в клиническую практику требует объединения усилий специалистов различных областей: врачей, аналитиков данных и разработчиков программного обеспечения. Радиомика может быть эффективна в ранней диагностике и мониторинге заболеваний, а также прогнозировании ответа на лечение и риска развития рецидива некоторых патологий, включая заболевания костно-мышечной системы. В отличие от других сфер её применения (например, диагностики сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, COVID-19), радиомиксная диагностика неонкологической патологии костно-мышечной системы только начинает своё развитие [13], однако усовершенствование метода в этой области считают перспективным.

Вероятно, в будущем следует уделять больше внимания проведению обзорной рентгенографии, поскольку этот метод визуализации широко применяют в клинической практике. Кроме того, разработчики радиомиксных алгоритмов могут столкнуться с некоторыми трудностями, одна из которых — необходимость создания наборов медицинских изображений, получаемых с помощью разных методов визуализации. Указанные наборы данных будут использовать с целью обучения свёрточных нейронных сетей для автоматической сегментации, а также создания различных классификаторов, включая модели на основе машинного и глубокого обучения, при этом для последних необходимы особенно обширные наборы данных. С целью увеличения объёма данных возможно использовать методы аугментации, поскольку формирование датасетов представляет собой длительный и трудоёмкий процесс.

Результаты всех рассмотренных исследований могут помочь клиницистам принимать решения на основании даже небольших изменений в тканях в области интереса. Тем не менее у некоторых из рассмотренных публикаций есть несколько ограничений, а именно:

• ручная сегментация данных;
• небольшой объём выборки;
• отсутствие внешней валидации;
• непрозрачное описание проведённых исследований.

Все эти ограничения значительно снижают воспроизводимость разработанных радиомиксных моделей, что, в свою очередь, препятствует их использованию в клинической практике. Таким образом, перед внедрением в клиническую практику необходимо проводить перекрёстную валидацию разработанных моделей с использованием внешних наборов данных (из других учреждений, с других устройств и от других пациентов) [68].

В будущем целесообразно создать открытую платформу для обмена радиомиксными моделями наподобие платформы Open-WebUI¹ для обширных языковых моделей. Это предоставит возможность исследователям и клиницистам получать доступ к предварительно обученным моделям и использовать их в клинических условиях с обратной связью о результатах, направленной разработчикам. Такая платформа существенно упростит валидацию радиомиксных моделей.

В условиях непрерывного и стремительного развития радиомики постоянно отмечают появление новых инструментов для оценки качества исследований с её применением. Одна из последних разработок — система методологической оценки радиомики (METhodological RadiomiICs Score, METRICS), опубликованная международным консорциумом профильных специалистов и одобренная Европейским обществом медицинской визуализации² [69]. METRICS — это тщательно продуманный алгоритм оценки качества радиомиксных исследований с использованием гибкого формата, который подходит для всех методологических вариантов. Его внедрение упростит организацию и проведение качественных исследований в области радиомики [70].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, наблюдается стремительное расширение сфер применения радиомики, что подтверждено её использованием в диагностике заболеваний неонкологического профиля, в том числе болезней костно-мышечной системы. Наиболее широко в этой области применяют клинико-радиомиксные модели, поскольку они обладают более высокой результативностью по сравнению с моделями на основе одного источника входных данных (только клиническими или радиомиксными). Применение методов искусственного интеллекта в радиомиксном анализе с целью диагностики болезней костно-мышечной системы ограничено этапами сегментации и классификации. Тем не менее в будущем перспективно применение методов радиомики для ранней диагностики, мониторинга и лечения ревматологических и ортопедических заболеваний и травм.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов (личных, профессиональных или финансовых), связанных с третьими лицами (коммерческими, некоммерческими, частными), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи, а также иных отношений, деятельности и интересов за последние три года, о которых необходимо сообщить.

Вклад авторов. М.О. Плешков — концепция работы, сбор и анализ литературных данных, написание текста рукописи; М.А. Замышевская, И.В. Толмачев — концепция работы, написание текста рукописи; Е.В. Кучинский, Т.В. Ким — сбор и анализ литературных данных; X. Jin — концепция работы, написание и редактирование рукописи; J. Zhang — написание текста рукописи; В.Д. Завадовская, М.А. Зоркальцев, Д.А. Погонченкова — редактирование рукописи; В.Д. Удодов — концепция работы. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы и гарантировали, что вопросы, связанные с точностью или добросовестностью любой части работы, будут должным образом рассмотрены и решены.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Disclosure of interests. The authors declare that they have no relationships, activities or interests (personal, professional or financial) with third parties (commercial, non-commercial, private) whose interests may be affected by the content of the article, as well as no other relationships, activities or interests over the past three years that must be reported.

Authors’ contribution. M.O. Pleshkov: concept of the work, collection and analysis of literature data, writing the manuscript; M.A. Zamyshevskaya, I.V. Tolmachev: concept of the work, writing the manuscript; E.V. Kuchinskii, T.V. Kim: collection and analysis of literature data; X.Jin: concept of the work, writing and editing the manuscript; J. Zhang writing the manuscript; V.D. Zavadovskaya, M.A. Zorkaltsev, D.A. Pogonchenkova editing the manuscript; V.D. Udodov: concept of the work. Thereby, all authors provided approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

¹ Open-WebUI [Internet]. GitHub; 2022–2024. Режим доступа: https://github.com/open-webui/open-webui Дата обращение: 01.03.2024.

² EuSoMII [Internet]. Vienna: Europen Society of Medical Imaging Informatics; 2020–2024. Режим доступа: https://www.eusomii.org/ Дата обращения: 01.03.2024.

About the authors

Maksim O. Pleshkov

Siberian State Medical University

Author for correspondence.
Email: maksim.o.pleshkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4131-0115
SPIN-code: 8625-0940
Russian Federation, Tomsk

Maria A. Zamyshevskaya

Siberian State Medical University

Email: zamyshevskayamari@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7582-3843
SPIN-code: 4434-1179

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tomsk

Egor V. Kuchinskii

Siberian State Medical University

Email: egorelsigich@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-5960-0935
Russian Federation, Tomsk

Xiance Jin

1st Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University

Email: jinxc1979@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4117-5953
China, Wenzhou

Ji Zhang

1st Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University

Email: jizhang1996@126.com
ORCID iD: 0000-0002-2718-6509
China, Wenzhou

Vera D. Zavadovskaya

Siberian State Medical University

Email: wdzav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6231-7650
SPIN-code: 7905-8363

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tomsk

Maxim A. Zorkaltsev

Siberian State Medical University

Email: zorkaltsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0025-2147
SPIN-code: 3769-8560

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tomsk

Tkhe V. Kim

Siberian State Medical University

Email: Pavel.kim.08@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-9766-6986
SPIN-code: 7834-9024
Russian Federation, Tomsk

Daria A. Pogonchenkova

Siberian State Medical University

Email: azarova_d_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5903-3662
SPIN-code: 4141-9068

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tomsk

Vladimir D. Udodov

Siberian State Medical University

Email: linx86rus@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1321-7861
SPIN-code: 3619-0496

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tomsk

Ivan V. Tolmachev

Siberian State Medical University

Email: ivantolm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2888-5539
SPIN-code: 1074-1268

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tomsk

References

Supplementary files