Conventional structural magnetic resonance imaging in differentiating chronic disorders of consciousness

Texto integral

ВВедение

Формирование хронического нарушения сознания, т.е. стойкого отсутствия у пациентов восстановления осознанного поведения, несмотря на восстановление бодрствования, после комы, обычно является результатом обширного повреждения ряда структур головного мозга [1]. Поскольку в этих случаях наблюдается полное или частичное сохранение вегетативной функции гипоталамуса и ствола головного мозга (в частности, регуляция кровообращения и спонтанное дыхание), пациенты с ХНС могут выживать в течение длительного периода [2]. Основными видами ХНС являются вегетативное состояние (ВС; синоним – синдром ареактивного бодрствования) и состояние минимального сознания (СМС) [2, 3]. ВС представляет собой клиническое состояние полного отсутствия осознания себя и окружающей среды, тогда как пациенты в состоянии минимального сознания способны демонстрировать неустойчивые, но отчетливые и воспроизводимые поведенческие признаки осознания себя или реакций на окружающую среду [3, 4].

В дифференциальной диагностике ВС и СМС крайне важным является выявление признаков сознания, что во многом определяет дальнейшую тактику реабилитации [3]. Диагностические критерии, позволяющие дифференцировать ВС и СМС, включают в себя клинические признаки осознанных ответов на внешние стимулы и возможность целенаправленной коммуникации. «Золотым стандартом» выявления признаков сознания является подробное, стандартизированное клиническое обследование [5]. Общепринятым клиническим инструментом для оценки пациентов с ХНС является пересмотренная шкала восстановления после комы (CRS-R), которая дает оптимальные результаты для дифференциации ВС и СМС [6]. Однако такая оценка часто бывает затруднена из-за сложности интерпретации выявляемых реакций, колебания уровня активности пациента, а также тяжелого моторного дефицита, афазии, механических барьеров, таких как трахеостомическая трубка, болевого синдрома и множества других факторов. В связи с этим частота диагностических ошибок может достигать 40% [7].

Многочисленные исследования были направлены на оптимизацию дифференциальной диагностики ХНС и прогнозирования исхода с использованием методов нейровизуализации, например, церебральной ПЭТ с 18F-ФДГ, которая, как было показано, дополняла клинические обследования и помогала прогнозировать долгосрочное выздоровление пациентов с ХНС [8]. Монти и др. продемонстрировали с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), что у небольшой части пациентов с ХНС активация мозга происходила при выполнении некоторых задач с ментальным воображением, что также предполагает наличие сознания [9]. По результатам другого исследования была обнаружена корреляция между восстановлением лобно-таламических связей по данным фМРТ покоя и  когнитивной функции [10]. Кроме того, анализ функциональной связности в другом исследовании с использованием фМРТ покоя [11] показал, что сеть пассивного режима работы головного мозга (СПРРГМ), фронтопариетальная сеть, сеть выявления значимости, слуховая, сенсомоторная и зрительная сети обладают высокой дискриминационной способностью (>80%) для различения пациентов с ВС и СМС.

Тем не менее, подходы к функциональной визуализации не получили широкого распространения, так как требуют сложной обработки данных, а их результаты могут быть противоречивыми. Структурная визуализация является гораздо более доступным методом оценки степени поражения головного мозга при ХНС. С ее помощью на большой выборке (143 пациента) было показано, что хронические нарушения сознания характеризуются выраженной атрофией базальных ядер и таламуса [12]. Кроме того, было предпринято несколько попыток найти закономерности повреждения головного мозга, позволяющие различить пациентов в ВС и СМС. Так у пациентов в ВС по сравнению с СМС была выявлена выраженная атрофия левой скорлупы и бледного шара, уменьшение объема таламуса и более выраженные изменения вентромедиальной префронтальной коры, задней поясной извилины и предклинья. Сравнивались также подкатегории СМС в зависимости от сложности регистрируемого поведенческого ответа - СМС- (минус) и СМС+ (плюс): у последних более сохранна кора левого полушария большого мозга, включая среднюю височную, верхнюю височную и нижнюю лобную извилины (зона Брока) [13]. Получены доказательства прогностического значения данных структурной МРТ у посттравматических пациентов в ВС: повреждения мозолистого тела и дорсолатеральных отделов ствола были предикторами невосстановления. В другом исследовании применили морфометрический подход и показали различия пациентов в ВС и СМС по объему серого вещества в парацентральной, гиппопарагиппокампальной, нижней теменной, медиальной орбитофронтальной коре, таламусах, хвостатых ядрах  [14].

В то же время, сложные подходы к анализу данных визуализации могут быть недоступны в рутинной практике. Учитывая широкое использование структурной МРТ, потребность в ее проведении практически у всех пациентов с ХНС и доказанную связь между изменениями на МРТ и клинической картиной у пациентов с ХНС, в ФГБНУ «Научный центр неврологии» была разработана шкала оценки структурных изменений на основе стандартной МРТ для дифференциальной диагностики ХНС (Disorders of Consciousness MRI-based Distinguishing Scale, DOC-MRIDS) [15]. С ее помощью проводится бальная оценка наиболее распространенных и клинически важных изменений на МРТ, выявляемых у пациентов с ХНС, с целью предоставить дополнительные данные для дифференциальной диагностики пациентов в ВС и СМС. Шкала была протестирована у 30 пациентов и продемонстрировала высокую чувствительность и специфичность (82% и 92%), однако для более широкого ее использования  в клинической практике необходима дальнейшая оценка ее надежности.

Цель

Целью данного исследования является оценка возможностей DOC-MRIDS для дифференциальной диагностики хронических нарушений сознания на более крупной выборке пациентов и определение межэкспертной согласованности результатов оценки.

Методы

В исследование было включено 60 пациентов (28 женщин, 32 мужчины), в возрасте от 18 до 67, медиана возраста 32 [24; 49] с клинически диагностированными хроническими нарушениями сознания (31 – вегетативное состояние, 29 – состояние минимального сознания). Все пациенты были соматически стабильны. Из исследования были исключены 2 пациента – в кататоническом состоянии и в статусе выхода из состояния минимального сознания. Длительность ХНС составила от 2 до 72 месяцев после выхода из комы. ХНС развивалось вследствие черепно-мозговой травмы (ЧМТ; 19 пациентов) и нетравматических причин (41 пациент; аноксическое повреждение головного мозга, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу, демиелинизирующее поражения головного мозга, интоксикаии и др.). Клиническая оценка и диагностика ВС или СМС проводилась тремя неврологами с опытом работы с пациентами с ХНС не менее трех лет с использованием валидированной версии пересмотренной шкалы восстановления после комы (CRS-R) на русском языке [4]. Оценка проводилась не менее 5 раз, использовался наилучший результат.

Информированное согласие было получено от всех официальных представителей пациентов. Все процедуры, выполненные в этом исследовании с участием людей, соответствовали этическим стандартам институционального и/или национального исследовательского комитета и Хельсинской декларации 1964 г. с ее более поздними поправками или сопоставимым этическим стандартам. Протокол информированного согласия одобрен Этическим комитетом Научного центра неврологии (идентификационный номер проекта 11/14).

Всем пациентам проводилась стандартная структурная МРТ на томографах Siemens Verio 3.0 T и Siemens Prisma 3.0 T. Протокол сканирования включал последовательность T2 спиновое эхо (TR 4000 мс; TE 118 мс; толщина 5,0 мм; шаг 1,5 мм; продолжительность: 2 мин 02 с) и трехмерную последовательность T1 градиентное эхо (TR 1900 мс, ТЕ 2,5 мс; толщина 1,0 мм; шаг 1,0 мм; количество срезов 176; продолжительность: 4 мин 18 с), для оценки вещества головного мозга пациента.

Для оценки структурных изменений по шкале DOC-MRIDS были выбраны наиболее часто наблюдаемые признаки: диффузная атрофия коры, увеличение желудочков, расширение борозд, лейкоареоз, дегенерация ствола мозга и/или таламуса, дегенерация мозолистого тела, очаговое поражение мозолистого тела (рис. 1).

 

•           При диффузной кортикальной атрофии, дегенерации ствола мозга и/или таламуса и поражении мозолистого тела изменения классифицировали как наличие (1) или отсутствие (0) патологии. Учитывалось несомненное распространенное истончение коры головного мозга и симметричное двустороннее уменьшение размеров таламуса и/или ствола мозга. Одностороннее повреждение вследствие инсульта или травматического повреждения рассматривалось как отсутствие признака. Остальные параметры оценивались по следующей системе: 0 – изменения отсутствуют, 1 – умеренные изменения, 2 – выраженные изменения:

•           умеренное увеличение желудочков оценивалось при индексе Эванса от 0,31 до 0,74 (1), выраженное увеличение – индекс Эванса более 0,74 (2);

•           расширение субарахноидальных пространств от 0,2 см до 0,4 см расценивалось как умеренное расширение борозд (1), а более 0,4 см – как выраженное (2);

•           перивентрикулярные «шапочки», диффузные перивентрикулярные изменения интенсивности сигнала в белом веществе оценивались как умеренный лейкоареоз (1), обширные, сливающиеся Т2-гиперинтенсивные области с распространением на глубокое белое вещество и подкорковые образования оценивались как выраженный лейкоареоз (2);

•           дегенерацию мозолистого тела оценивали по толщине его центральной части: 0,4-0,2 см – умеренная степень (1), менее 0,2 см – выраженная (2).

По итогам визуального анализа перечисленных изменений подсчитывается сумма баллов, которая находится в диапазоне от 0 (неизмененный головной мозг) до 11 (обширное поражение головного мозга) (табл. 1).

Оценка всех перечисленных МРТ-параметров проводилась по Т2 и Т1 взвешенным изображениям независимо друг от друга тремя экспертами-нейрорадиологами (стаж работы более 15 лет), «ослепленными» в отношении клинического диагноза пациентов.

татистический анализ данных. При вычислении объема выборки, проводимом по общепринятому алгоритму, показано, что 60 человек обеспечивают достаточный уровень репрезентативности. Характер распределения данных в выборке больных (n=60) не соответствовал нормальному, поэтому для анализа применялись непараметрические методы статистики: критерии Краскелла-Уоллиса, Манна-Уитни (при одновременном сравнении пациентов по трем и более параметров - с поправкой на множественное сравнение Бенджамини-Хохберга). Для изучения взаимосвязи между показателями применялся непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. При анализе номинативных данных применялся критерий хи-квадрат с поправкой на непрерывность. Для построения информативности разработанной шкалы применялся ROC-анализ с расчетом показателя AUC (area under curve  — площадь под кривой), а  также показателей чувствительности и  специфичности.

Межэкспертная согласованность нейрорадиологов оценивалась с помощью коэффициента альфа Криппендорфа. Во всех случаях проверки гипотез уровень статистической значимости соответствовал p<0,05.

Результаты описательной статистики приведены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Статистический анализ проводился в программах SPSS Statistics 22, Rstudio.

Результаты

В таблице 2 представлены демографические и клинические данные пациентов в группах ВС и СМС. Медиана общей оценки по шкале CRS-R в группах ВС и СМС составила 6 и 12,0 баллов, соответственно. По возрасту, продолжительности заболевания и полу между группами ВС и СМС значимых различий выявлено не было (критерий Манна-Уитни, p=0,982; p=0,807; критерий хи-квадрат с поправкой на непрерывность, р=0,453, соответственно). При этом частота нетравматического повреждения головного мозга в группе ВС статистически значимо преобладала по сравнению с травматическим (критерий хи-квадрат, р=0,003), тогда как у пациентов с СМС соотношение нетравматического и травматического факторов не различалось (критерий хи-квадрат, р=0,268). В целом пациенты с нетравматическим повреждением головного мозга характеризовались более тяжелой клинической картиной по сравнению с пациентами, перенесшими ЧМТ – медиана общей оценки по CRS-R составила 6,0 (5,0-10,0) баллов и 11,0 (8,0-16,0) баллов, соответственно (критерий Манна-Уитни с поправкой на множественное сравнение Бенджамини-Хохберга, p=0,001).

Значение коэффициента альфа по методу Криппендорфа между 3 экспертами соответствовало высокой межэкспертной согласованности при оценке изображений по шкале DOC-MRIDS: альфа =0,806 (95% ДИ 0,757–0,849). Для выбора оценки одного из трех экспертов был проведен анализ с помощью критерия Краскела-Уоллиса, который не показал значимых различий между экспертами (р=0,363), поэтому для дальнейшего статистического анализа был выбран результат второго эксперта.

Между группами были выявлены статистически значимые различия по шкале DOC-MRIDS в зависимости от этиологического фактора. Так, пациенты в ВС характеризовались более низкой оценкой по шкале DOC-MRIDS по сравнению с пациентами в СМС (критерий Манна-Уитни, р <0,005). Кроме того, такие признаки, как атрофия коры (критерий хи-квадрат, p<0,0001), расширение борозд (p=0,001) и лейкоареоз значимо преобладали у пациентов с нетравматическим поражением (p=0,004), тогда как у пациентов с травматической этиологией ХНС чаще встречались очаги изменения в мозолистом теле (p=0,002).

При оценке зависимости между сроками ХНС и оценкой по шкале DOC-MRIDS была выявлена слабая положительная корреляция (r Спирмена = 0,338; p=0,008). Корреляционный анализ Спирмена показал статистически значимую отрицательную корреляцию между оценкой по шкалам CRS-R и DOC-MRIDS (ρ = -0,457, p <0,0001) (рис. 2). Значимые отрицательные коэффициенты корреляции были выявлены между общим баллом по шкале CRS-R также со следующими параметрами: диффузная атрофия коры ρ = -0,457; очаги в мозолистом теле ρ =0,349; расширение желудочков ρ = -0,342; расширение борозд ρ = -0,442; лейкоареоз ρ = -0,502, во всех случаях р <0,001.  Отдельные домены шкалы CRS-R также значимо коррелировали практически со всеми параметрами структурной шкалы (табл. 3).

В результате ROC-анализа на данной выборке пациентов пороговое значение оценки по шкале DOC-MRIDS, позволяющее разделить пациентов в ВС и СМС, составило 5,5 баллов, с оптимальной чувствительностью – 68% и специфичностью - 64% (AUC=0,71 p=0,005; рис.3).

Обсуждение

МРТ-шкала для количественной оценки структурных изменений головного мозга, характерных для ХНС, была предложена в качестве вспомогательного инструмента для дифференцировки клинических вариантов ХНС. В пилотном исследовании была продемонстрирована применимость шкалы для использования в рутинной практике и получены достаточно высокие чувствительность и специфичность инструмента [15]. Настоящее исследование являлось следующим этапом разработки шкалы и имело целью выяснить ее надежность при применении различными рентгенологами и у более крупной выборки пациентов.

Данные, полученные в двукратно большей, сбалансированной по виду ХНС популяции пациентов, свидетельствуют о более низкой чувствительности и специфичности по сравнению с пилотным исследованием. Возможно, это связано со значительным разбросом сроков ХНС. Тем не менее, эти показатели остаются достаточно высокими для того, чтобы опираться на результаты оценки по шкале в клинической практике. Высокая межэкспертная согласованность свидетельствует о возможности получать надежный результат при оценке различными рентгенологами.

Важно отметить, что для оценки использовались данные клинически стабильных пациентов, т.е. у них отсутствовали соматические состояния, способные ухудшить результаты оценки неврологической оценки сознания (такие как инфекционные осложнения, повышение внутричерепного давления и т.д.). Не менее важно, что для получения клинических данных о состоянии сознания использовались результаты многократной оценки с помощью наиболее надежной шкалы CRS-R, и оценка проводилась неврологами с достаточным опытом работы с пациентами с ХНС [16, 17]. Такой подход позволяет добиться наиболее точного установления вида клинического синдрома ХНС. Кроме того, несоответствие у пациента с ХНС рентгенологических характеристике по шкале DOC-MRIDS с клинической картиной может в ряде случаев указывать на необходимость повторной неврологической оценки.

Следует отметить, что в группе ВС преобладали пациенты с нетравматическим генезом нарушения сознания, что связано со сложностями набора данных в исследование. У пациентов с нетравматическим поражением отмечались более выраженные изменения по таким параметрам шкалы, как атрофия коры, расширение борозд и лейкоареоз. Для установления вклада соотношения между травматическим и нетравматическим генезом поражения в оценку по шкале DOC-MRIDS у пациентов с ВС требуется оценка на большей выборке пациентов, лучше сбалансированной по этиологическому фактору ХНС.

Слабая положительная корреляция между сроками ХНС и оценкой по шкале DOC-MRIDS может отражать динамику морфологических изменений. Детальных долгосрочных исследований этого вопроса не проводилось.

Несомненным преимуществом DOC-MRIDS является ее доступность, так как для оценки требуются данные стандартной МРТ (последовательности Т2 спиновое эхо и Т1 градиентное эхо с указанными параметрами сканирования), которые можно получить на любых высокопольных томографах с напряженностью магнитного поля более 1.0 Т.

Общей проблемой для МРТ-исследований, которая может затруднять оценку по шкале DOC-MRIDS, являются артефакты от движения пациента, что особенно актуально для пациентов в СМС. Для уменьшения выраженность артефактов может потребоваться медикаментозная седация, что сопряжено с потенциальными рисками для пациента и усложнением организации исследования. Однако в случае использования структурной МРТ влияние артефактов может быть уменьшено за счет специальных алгоритмов реконструкции изображений. Кроме того, следует отметить, что результаты анализа структурной МРТ, в т.ч. оценка по шкале DOC-MRIDS, значительно менее подвержены влиянию артефактов от движения по сравнению с функциональной МРТ, что еще раз подчеркивает доступность применения этого метода в повседневной практике.

Наше исследование является одним из первых, объединяющих в единую шкалу спектр морфологических признаков повреждения головного мозга у пациентов с ХНС. Полученные данные согласуются с некоторыми предыдущими исследованиями пациентов с ранними посттравматическими повреждениями головного мозга, вызывающими расстройства сознания. Так, было показано, что травматические повреждения мозолистого тела и дорсолатеральных отделов ствола мозга являются предикторами невосстановления, и поражения данной локализации могут привести к неблагоприятному исходу [14] Среди наших пациентов выраженная атрофия мозолистого тела, дегенерация ствола мозга и таламуса также в большинстве случаев встречалась у пациентов в ВС.

Отдельные домены и общий балл по шкале CRS-R значимо коррелировали как с общим баллом по DOC-MRIDS, так и с изменением отдельных её параметров, что свидетельствует о значимости морфологической целостности включенных в шкалу анатомических структур для сознаниях [18]. Однако, в то время как, вероятно, отдельные области головного мозга играют способствующую роль в генерации и поддержании сознания, одной только их структурной целостности недостаточно для формирования ясного сознания. Помимо этого, для поддержания сознания необходима сохранность как таламокортикальных связей, так и взаимодействия внутри и между различными сетями мозга [19]. Этим могут объясняться полученные нами наиболее высокие корреляции между отдельными доменами шкалы CRS-R и диффузным изменением белого вещества и очаговым поражением мозолистого тела, которые являются структурной основой внутримозговых связей. Тем не менее, автоматический групповой анализ данных о связности головного мозга у пациентов с ХНС, полученных с помощью структурной и функциональной МРТ, значительно затруднен в связи с высокой вариабельностью и выраженностью изменений вещества мозга. Несмотря на достигнутые успехи в изучении хронических нарушений сознания, результаты последних исследований [19, 20, 21] раскрывают перспективы углубленного совместного изучения структурных и функциональных особенностей головного мозга пациентов с ХНС и разработку машинных вычислительных методов обработки данных, в том числе, с помощью искусственного интеллекта [20].

Заключение

Комплексный анализ структурных изменений у пациентов с ХНС и попытка их количественной характеристики с помощью МРТ-шкалы DOC-MRIDS помогает установить вероятный клинический вариант ХНС с достаточной специфичностью, чувствительностью и межэкспертной согласованностью и может использоваться в клинической практике как метод, дополняющий результаты структурированного неврологического осмотра.

Таблица 1. МРТ-параметры для оценки по шкале DOC-MRIDS

Параметры	Шкала
	Отсутствие	Наличие	Умеренные изменения	Выраженные изменения
Диффузная кортикальная атрофия	0	1	-	-
Дегенерация ствола/таламуса	0	1	-	-
Очаговое поражение мозолистого тела	0	1	-	-
Увеличение желудочков	0	-	1	2
Расширение борозд	0	-	1	2
Лейкоареоз	0	-	1	2
Дегенерация мозолистого тела	0	-	1	2

Таблица 2. Демографические и клинические данные

	Количество	Возраст (годы), медиана	Пол м/ж	Этиология ЧМТ/нетравматические причины	Продолжительность заболевания (мес), среднее (мин., макс.)	DOC-MRIDS	CRS-R
ВС	31	34 [24; 51]	15/16	4/27*	14 (2-72)	4**	6*
СМС	29	32 [25; 45]	17/12	15/14*	12 (2-56)	6**	12,0*
Все пациенты	60	32 [24; 49]	28/32	19/41	13(2-72)	5,5	9

Таблица 3. Коэффициенты корреляции между отдельными доменами шкалы CRS-R и показателями МРТ-шкалы DOC-MRIDS.

		Шкала восстановления после комы (пересмотренная) CRS-R
Параметр МРТ	Статистический показатель	Слуховая функция	Зрительная функция	Двигательная функция	Оромоторная функция	Комму-никация	Бодрствование
Диффузная атрофия коры	Коэффициент корреляции (ρ)	-,472**	-,382**	-,492**	-,152	-,315*	-,159
	р-значение	,000	,005	,000	,278	,022	,255
Дегенерация ствола и/или таламуса	Коэффициент корреляции (ρ)	-,288*	-,212	-,209	-,091	-,140	-,137
	р-значение	,035	,124	,130	,513	,314	,323
Очаги в мозолистом теле	Коэффициент корреляции (ρ)	,289*	,360**	,355**	,229	,164	,142
	р-значение	,032	,007	,008	,093	,232	,301
Расширение желудочков	Коэффициент корреляции (ρ)	-,276*	-,318*	-,379**	-,149	-,309*	-,256
	р-значение	,041	,018	,004	,276	,022	,059
Расширение борозд	Коэффициент корреляции (ρ)	-,502**	-,425**	-,516**	-,169	-,341*	-,201
	р-значение	,000	,001	,000	,218	,011	,141
Лейкоареоз	Коэффициент корреляции (ρ)	-,405**	-,451**	-,480**	-,338*	-,396**	-,250
	р-значение	,002	,001	,000	,012	,003	,066
Атрофия мозолистого тела	Коэффициент корреляции (ρ)	-,165	-,135	-,049	-,174	-,001	-,141
	р-значение	,229	,324	,722	,204	,996	,305

Рисунок 1. Оценка по шкале DOC-MRIDS на примере здорового добровольца (А, Б, В, Г) и пациента с ХНС (Д, Е, Ж, З): расстояние a-b  - толщина коры (Б, Е), расстояние b-c – ширина борозды (Б, Е), выделенные области голубым цветом – неизмененные зрительные бугры (А), ствол мозга (В) и дегенерация зрительных бугров (Д) и ствола мозга (Ж), расстояния d-e, f-g использовались для расчета индекса Эванса, красные пунктирные линии (Д)  – распространенность лейкоареоза, расстояние h-i (Г, З) – толщина центральной части мозолистого тела, сплошная голубая линия (З) – гипоинтенсивные очаги в мозолистом теле.

Рисунок. 2. Отрицательная корреляция между оценкой по шкале CRS-R и DOC-MRIDS (ρ = -0,457, p < 0,0001), красные точки – группа ВС, голубые точки – группа СМС.

Рисунок. 3 ROC-кривая для дифференцировки пациентов в ВС и СМС.  AUC = 0,71, p=0,005.

Дополнительная информация.

Источник финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

            Участие авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад распределён следующим образом:

Сергеева А.Н. - обзор публикаций по теме статьи, обработка данных МРТ, анализ полученных результатов, написание текста рукописи.

Морозова С.Н. - обзор публикаций по теме статьи, обработка данных МРТ, написание текста рукописи,

Сергеев Д.В. – методология, научная консультация, обзор публикаций по теме статьи, рецензирование и редактирование текста рукописи

Кремнева Е.И. – методология, сбор и обработка данных МРТ.

Зимин А.А. – статистический анализ данных, подготовка рисунков и таблиц.

Легостаева Л.А. – методология, сбор и обработка клинических данных

Язева Е.Г. – методология, сбор и обработка клинических данных

Супонева Н.А., Кротенкова М.В., Пирадов М.А. – научная консультация, концепция и администрирование проекта, рецензирование рукописи.

Sobre autores

Anastasia Sergeeva

Research center of neurology

Autor responsável pela correspondência
Email: lavrentevan@mail.ru
ORCID ID: 0000-0002-2481-4565

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела лучевой диагностики

Rússia

Sofya Morozova

Email: kulikovasn@gmail.com

Dmitrii Sergeev

Email: dmsergeev@yandex.ru

Elena Kremneva

Email: moomin10j@mail.ru

Alexey Zimin

Email: leha-zimin@inbox.ru

Lyudmila Legostaeva

Email: milalegostaeva@gmail.com

Elizaveta Iazeva

Email: lizaveta.mochalova@gmail.com

Marina Krotenkova

Email: krotenkova_mrt@mail.ru

Natalia Suponeva

Email: nasu2709@mail.ru

Yulia Ryabinkina

Email: ryabinkina11@mail.ru

Michael Piradov

Email: mpi711@gmail.com

Bibliografia

Arquivos suplementares