Прецизионная брахитерапия рака предстательной железы под контролем ПСМА-рецепторной молекулярной визуализации

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Рак предстательной железы занимает второе место по частоте заболеваемости и пятое ― среди причин смертности от злокачественных новообразований мужского населения в мире [1]. Скрининг рака предстательной железы по уровню простатспецифического антигена (ПСА) в крови повышает число выявленных на ранней стадии, локализованных в предстательной железе карцином, что значительно улучшает прогноз выживаемости пациентов [2].

Одним из методов лечения локализованного рака предстательной железы без признаков прорастания её капсулы и в отсутствии метастазов (стадия cT1-T2N0M0) является брахитерапия с имплантацией микроисточников на основе изотопа йод-125 (¹²⁵I) [3–8].

При брахитерапии доза облучения формируется пространственным распределением микроисточников в момент имплантации в проекции первичной карциномы предстательной железы под контролем компьютерной томографии (КТ) или ультразвукового исследования (УЗИ). Имплантированные микроисточники фиксированы в ткани, что предохраняет от облучения окружающих здоровых тканей. При этом безопасные границы облучения (2–3 мм) по периферии микроисточников не приводят к побочному облучению органов риска, таких как уретра, мочевой пузырь, прямая кишка, повреждение которых неизбежно при простатэктомии, дистанционной лучевой терапии и высокодозной брахитерапии. В ряде исследований пациентов с раком предстательной железы групп низкого и умеренного риска рецидива опухоли продемонстрирована лучшая абляция опухоли, чем при дистанционной лучевой терапии [4, 5]. Эффективность низкодозной брахитерапии в лечении пациентов с локализованным раком предстательной железы (pT1-2N0M0) как минимум не уступает любому другому современному методу лечения, в то время как переносимость и качество жизни пациентов существенно выше [9]. Если в начале 2000-х годов в группе умеренного риска в целях бустирования низкодозная брахитерапия комбинировалась с дистанционной лучевой терапией, то в последние десятилетия чаще применяется в качестве самостоятельного метода лечения [10].

Преимуществом метода брахитерапии являются его малоинвазивность (пункционная технология) и возможность контроля процесса установки микроисточников методами структурной визуализации (УЗИ, КТ), низкая частота и степень выраженности нежелательных явлений [11].

Гибридные технологии лучевой визуализации, такие как однофотонная эмиссионная КТ, совмещённая с КТ (ОФЭКТ/КТ), позитронно-эмиссионная томография, совмещённая с КТ (ПЭТ/КТ), позитронно-эмиссионная томография, совмещённая с магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/МРТ), сочетают в себе достоинства высокой чувствительности кросс-секционных методов структурной визуализации (КТ, МРТ) и высокой специфичности методов молекулярной визуализации (ОФЭКТ, ПЭТ) с туморотропными радиофармацевтическими лекарственными препаратами (РФЛП).

Простатспецифический мембранный антиген (ПСМА; англ. prostate-specific membrane antigen, PSMA) у человека кодируется геном FOLH1 и участвует в метаболизме фолатов. Он известен также как N-ацетил-L-аспартил-L-глутаматпептидаза, или глутамат-карбоксипептидаза II, и является цинксодержащим трансмембранным гликопротеином, экспрессированным в клетках эпителия предстательной железы. Его экспрессия значительно возрастает в злокачественных клетках, а степень экспрессии напрямую коррелирует со степенью агрессивности опухоли, особенно при кастрационно-резистентном и метастатическом раке предстательной железы [12].

ПСМА-рецепторные методы молекулярной визуализации (ОФЭКТ и ПЭТ) предоставляют дополнительные преимущества в уточнении стадии опухоли и выборе объектов для прецизионной биопсии и брахитерапии карциномы предстательной железы [13]. В отечественной клинической практике доступны ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMА-11 (изотоп галлия-68) и ¹⁸F-PSMA-1007 (18 F-простатспецифический мембранный антиген-1007), а также ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA (меченный технецием-99m низкомолекулярный ингибитор простатспецифического мембранного антигена). Последний метод представляется нам высокоперспективным ввиду его более широкой доступности (сканеров ОФЭКТ/КТ намного больше, чем ПЭТ/КТ), удобства применения и меньшей затратности, а также ряда технологических преимуществ для обеспечения надлежащей прецизионности при биопсии и брахитерапии локализованного рака предстательной железы.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ

О пациентах

В работе рассматриваются результаты лечения 7 пациентов в возрасте от 65 до 84 лет (в среднем 73 года [95% доверительный интервал 66,8–79,2]) с гистологически подтверждённым раком предстательной железы, которым была выполнена брахитерапия микроисточниками на основе изотопа ¹²⁵I в клинике «Доктор-Плюс» г. Обнинска Калужской области. У всех пациентов гистологически верифицирована карцинома предстательной железы без признаков регионарных и/или отдалённых метастазов. Первичных пациентов было 5, ещё у 2 пациентов имелся местный рецидив опухоли через 21 и 28 месяцев после брахитерапии микроисточниками ¹²⁵I. У 2 пациентов стадия опухоли соответствовала T1N0M0, у 4 ― T2N0M0, у 1 ― T3аN0M0.В последнем случае пациент отказался от предложенного хирургического лечения, в том числе от комбинированной дистанционной лучевой и андрогенной депривационной терапии.

Оценка по шкале Глисона в 5 наблюдениях составила 6 (3+3) баллов, в 2 ― 7 (3+4) баллов. Концентрация ПСА в крови до брахитерапии варьировала от 2,8 до 12 нг/мл (в среднем 8,2 нг/мл).

Методы исследования

Пациентам с местным рецидивом опухоли на первом этапе проводилась внутритканевая лучевая терапия микроисточниками ¹²⁵I. Период до прогрессирования колебался в пределах 12–29 месяцев (24,2 [95% ДИ 17,8–30,5]).

Клиническое обследование включало стандартное определение уровня ПСА в сыворотке крови. Образец венозной крови брали утром натощак со стандартными рекомендациями по подготовке к исследованию. Концентрацию ПСА в сыворотке крови определяли с помощью хемилюминесцентного иммуноанализа (границы чувствительности метода ― 0,008–30,0 нг/мл).

УЗИ выполняли на аппарате B/K Medical (США) методом ТрУЗИ (трансректальная ультразвуковая диагностика) с определением объёма предстательной железы и объёма остаточной мочи. Урофлоуметрию проводили с целью оценки максимальной объёмной скорости мочеиспускания.

Рентгеновскую КТ органов малого таза с внутривенным контрастным усилением (Омнипак 350 мг/мл, объём 30 мл) в экскреторную фазу для улучшения визуализации анатомии органов риска выполняли на мультиспиральном (32 среза) компьютерном томографе производства компании Siemens (Германия) модели Somatom Scope с последующим переносом данных в программу планирования внутритканевой лучевой терапии.

Радионуклидное исследование с РФЛП ^99mTc-HYNIC-PSMA проводили на гибридном томографе General Electric Discovery NM/CT 670. Готовый РФЛП вводили пациенту внутривенно под контролем веновизора (контроль интравазальности введения) из расчёта 6,3 МБк на килограмм веса тела. Через 2 часа после введения РФЛП в гамма-камере ОФЭКТ/КТ выполняли сканирование тазовой области: 60 проекций с экспозицией 30 секунд на проекцию, матрица 256×256. Параметры сбора данных КТ: напряжение трубки 120 кВ, сила тока (модулируемая) 80–400 мА, толщина среза 3,75 мм с реконструкцией 1,25 мм, шаг стола 1 мм. На рабочей станции обработки данных General Electric Xeleris 4DR анализировали полученное трёхмерное изображение ОФЭКТ/КТ. Выявленные фокусы очагового накопления РФЛП в предстательной железе отмечали на схематическом изображении карты секторов предстательной железы PI-RADS.

Биопсию выполняли трансперинеальным методом под контролем УЗИ (с учётом картины на ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA) биопсийной иглой и пистолетом Promag 2.0 без анестезии; в случае необходимости биопсия предстательной железы и семенных пузырьков проводилась параректальным доступом под спинальной анестезией и КТ-контролем. Гистологическое исследование биоптапа выполнялось в лабораториях патологической анатомии с определением суммы баллов по Глисону.

Планирование и проведение брахитерапии источниками ¹²⁵I

Топометрию и дозиметрическое планирование проводили накануне процедуры имплантации с применением метода предымплантационного планирования на системе дозиметрического планирования VariSeed (Varian, США) с возможностью совмещения изображений различных модальностей в формате DICOM.

Для выполнения прицельной брахитерапии использовались микроисточники с изотопом ¹²⁵I, которые имплантировались под контролем КТ на аппарате Siemens Somatom Scope (Германия) с применением 3D-стереотаксической приставки с шагом между отверстиями 2,5 мм. Процедура проводилась под спинальной анестезией параректальным доступом.

На рис. 1 представлен пример предымплантационного планирования брахитерапии источниками ¹²⁵I. Крестиками обозначены виртуальные отверстия стереотаксической решётки, которая полностью соответствует решётке, установленной на пациенте. Красные точки ― это непосредственно микроисточники, цветные линии ― распределение изодоз.

 

Рис. 1. Этапы дозиметрического планирования брахитерапии микроисточниками ¹²⁵I локализованного рака предстательной железы с учётом ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA: а ― топометрическая разметка; b ― топометрическая разметка и дозиметрическое планирование брахитерапии.

 

Для внутритканевой имплантации использовались микроисточники с ¹²⁵I в форме зёрен отечественного производства (ООО «БЕБИГ»). Длина каждого источника ― 4,5 мм, диаметр ― 0,8 мм. Количество источников для пациентов заказывали индивидуально по результатам комплексного обследования и дозиметрического планирования. табл. 1.

 

Таблица 1. Демографическая и клинико-морфологическая характеристика пациентов

Возраст1, лет	Опухоль			Объём ПЖ / объём опухоли ПЖ, мл	Локализация в ПЖ4	Плановое количество микроисточников 125I / временные затраты на процедуру5	Плановое количество микроисточников 125I / временные затраты на процедуру6
	Стадия, TNM2	Первичный случай или рецидив3	По шкале Глисона, балл
Возраст1, лет	Опухоль			Объём ПЖ / объём опухоли ПЖ, мл	Локализация в ПЖ4	Плановое количество микроисточников 125I / временные затраты на процедуру5	Плановое количество микроисточников 125I / временные затраты на процедуру6
	Стадия, TNM2	Первичный случай или рецидив3	По шкале Глисона, балл
Пациент 1, 84 года	Т2N0M0	Первичный	7 (4+3)	40/40	пр. доля TZa (mid)	60 75 мин	60 75 мин
Пациент 2, 79 лет	T2N0M0	Первичный	6 (3+3)	38/15	пр. доля TZa (apex), лев. доля TZp (mid)	60 75 мин	20 25 мин
Пациент 3, 73 года	T1N0M0	Первичный	6 (3+3)	36/14	пр. доля TZa (apex), лев. доля PZpl (base) PZpl (mid)	70 87 мин	32 45 мин
Пациент 4, 68 лет	T3N0M0	Рецидив	7 (4+3)	38/15	пр. доля TZp, PZpl (base)	60 75 мин	20 25 мин
Пациент 5, 70 лет	T2N0M0	Рецидив	6 (3+3)	30/15	пр. доля PZpl (mid)	70 87 мин	30 40 мин
Пациент 6, 65 лет	T1N0M0	Первичный	7 (4+3)	60/15	пр. доля TZa (mid)	90 112 мин	30 40 мин
Пациент 7, 69 лет	T2N0M0	Первичный	6 (3+3)	78/78	пр. доля TZa (apex), лев. доля PZpl (base) PZpl (mid)	32 45 мин	90 112 мин

Примечание. ¹ ― возраст пациента на момент лечения; ² ― UICC, 8th ed. (https://oncology.ru/specialist/treatment/tnm/tnm8_summary.pdf); ³ ― метод первичного лечения; ⁴ ― международный стандарт; ⁵ ― без визуализации опухоли методом ОФЭКТ/КТ; ⁶ ― под контролем ПСМА/ ОФЭКТ/КТ. TZa (mid/apex) ― передняя переходная зона (средняя/апикальная часть); TZp (mid) ― задняя переходная зона (средняя часть); PZpl (mid/base) ― задняя зона (средняя/базальная часть). ПЖ ― предстательная железа; ОФЭКТ/КТ ― однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещённая с компьютерной томографией; ПСМА ― простатспецифический мембранный антиген.

 

Подготовка пациента к брахитерапии включала подготовку кишечника и антибактериальную терапию; для обез-боливания применяли метод спинальной анестезии путём введения лидокаина/бупивакаина.

Процедура имплантации осуществлялась согласно принятым в 2014 году рекомендациям [12]. Контроль размещения микроисточников ¹²⁵I осуществлялся визуально при контрольных сканированиях и реконструкции получаемых изображений.

Пациентов выписывали на следующий день после процедуры брахитерапии, и в течение 3–5 дней они возвращались к обычной жизнедеятельности. Никому из пациентов не потребовались катетеризация мочевого пузыря или наложение эпицистостомы. Незначительное затруднение мочеиспускания нивелировалось назначением альфа-блокаторов в общепринятых дозировках. Лучевых реакций, как ранних, так и поздних, не отмечено.

Длительность процедуры брахитерапии зависела от количества имплантируемых микроисточников ¹²⁵I и варьировала от 25 до 112 минут (в среднем 51,7 минут), что было на 1/3 (34,8%) меньше среднего расчётного времени (79,4 минут) при стандартной процедуре (без ПСМА-ОФЭКТ/КТ-навигации).

Серьёзных осложнений лечения в ближайшем и отдалённом периодах (в среднем 24,5 месяцев) не наблюдалось. У 2 пациентов в течение нескольких дней после процедуры имелись дизурические явления слабой степени выраженности, не потребовавшие установки катетера или лекарственной терапии и разрешившиеся спонтанно.

Клинический случай 1

Пациент Ж., 84 года, поступил с диагнозом «Рак предстательной железы, ПСА 20 нг/мл, аденокарцинома, Глисон 7 (4+3)». Внутритканевая лучевая терапия предстательной железы ¹²⁵I параректальным доступом под КТ-контролем с учётом картины ОФЭКТ/КТ выполнена 09.10.2020. Через 2 года уровень ПСА составил 0,16 нг/мл; ремиссия опухоли. На 14.01.2023 ― ПСА 0,1 нг/мл.

На рис. 2 представлен результат ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA.

 

Рис. 2. Пациент Ж., 84 года. ОФЭКТ/КТc^99mTc-HYNIC-PSMA, аксиальная проекция: очаг накопления радиофармпрепарата в транзиторной зоне средней части правой доли предстательной железы.

 

Клинический случай 2

Пациент З., 79 лет, поступил с диагнозом «Диффузная гиперплазия предстательной железы, уровень ПСА 4,5 нг/ мл». По данным УЗИ, ТрУЗИ и МРТ с контрастированием патологических очагов в ткани железы не обнаружено. По результатам ОФЭКТ/КТ с^99mTc-HYNIC-PSMA выявлены очаги накопления РФЛП в ткани железы объёмом 15 мм³ (рис. 3). Выполнение биопсии предстательной железы под контролем УЗИ невозможно по причине ампутации прямой кишки, поэтому выполнена прицельная биопсия параректальным доступом под контролем КТ. Получено морфологическое заключение: «Аденокарцинома, Глисон 6 (3+3)».

 

Рис. 3. Пациент З., 79 лет. ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA: очаги накопления радиофармпрепарата в транзиторных зонах обеих долей на границе средней трети и верхушки предстательной железы.

 

Имплантация радиоактивных источников ¹²⁵I произведена 28.01.2021 параректально под КТ-контролем. ПСА при повторном обследовании: сентябрь, 2022 ― 0,2 нг/ мл, 14.01.2023 ― 0,1 нг/мл.

В данном клиническом случае мы столкнулись с двумя проблемами: неизвестный источник повышения уровня ПСА в динамике и невозможность выполнения прицельной биопсии очага карциномы в предстательной железе под контролем УЗИ. Применение гибридного ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA с последующей биопсией очага накопления РФЛП под контролем КТ позволило успешно разрешить обе проблемы, а прецизионная брахитерапия с учётом картины ОФЭКТ/КТ была выполнена меньшим количеством микроисточников ¹²⁵I.

Клинический случай 3

Пациент К., 73 года, поступил с диагнозом «Диффузная гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, эпицистостома, ПСА 12,7 нг/мл». Многоместная биопсия под контролем УЗИ не подтвердила злокачественного роста. Картина ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA отражена на рис. 4. На ОФЭКТ/КТ обнаружен очаг накопления РФЛП в ткани железы размером 14 мм³. Проведена прицельная биопсия параректальным доступом под контролем КТ. Получено морфологическое подтверждение: «Аденокарцинома, Глисон 6 (3+3)».

 

Рис. 4. Пациент К., 73 года. ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA, фронтальный (a) и аксиальный (b) срезы: очаги накопления радиофармпрепарата в передней части переходной зоны в верхушке правой доли, в заднелатеральной части периферической зоны на уровне основания левой доли, в заднелатеральной части периферической зоны на уровне основания и средней трети левой доли предстательной железы; физиологическое накопление радиофармпрепарата в мочевом пузыре.

 

Фокальная имплантация радиоактивных источников ¹²⁵I проведена 28.11.2020 параректально под КТ-контролем. Выполнена трансуретральная резекция внутрипузырного компонента, эпицистостома удалена. При повторном исследовании (28.11.2022): ПСА 0,13 нг/ мл, мочеиспускание самостоятельное, остаточная моча в объёме 15 см³.

В данном клиническом примере имели место следующие проблемы: невозможность выявить причину повышенного ПСА, «большой» объём железы и эпицистостома. Гибридное применение РФЛП в диагностике и технология биопсии под КТ-навигацией позволили с успехом решить эти проблемы, а фокальная брахитерапия, проведённая с учётом данных накопления РФЛП и биопсии, дала свой результат.

Клинический случай 4

Пациент Ф., 68 лет, поступил с диагнозом «Рак предстательной железы, Т3а, распространение на капсулу железы; в 2013 году проведена имплантация источников ¹²⁵I в ткань железы и закапсульное пространство. С конца 2020 года отмечен рост ПСА». По поводу повышения ПСА до 0,95–2,8 нг/мл после проведённого ранее лечения выполнена ОФЭКТ/КТ c ^99mTc-HYNIC-PSMA (рис. 5). На ОФЭКТ/ КТ выявлена зона накопления туморотропного РФЛП объёмом 15 мм³, биопсия которого выполнена под КТ-навигацией. Гистологическое заключение: «Аденокарцинома предстательной железы, Глисон 6 (3+3)». Дозиметрическое планирование брахитерапии источниками низкой мощности дозы на основе изотопа ¹²⁵I проведено на основе ОФЭКТ/КТ. Реимплантация микроисточников ¹²⁵I произведена 11.03.2021 согласно топометрической разметке для реализации дозиметрического плана. При контрольном обследовании (23.01.2023) уровень ПСА 0,05 нг/мл.

 

Рис. 5. Пациент Ф., 68 лет, ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA: очаги накопления радиофармпрепарата на границе центральной зоны и заднелатеральной части периферической зоны справа на уровне основания правой доли предстательной железы. На скане визуализируются множественные стержни в предстательной железе, имплантированные при ранее проведённой брахитерапии.

 

В данном клиническом наблюдении ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA позволило выполнить прецизионную биопсию, подтвердившую локальный рецидив рака предстательной железы, и затем повторную (спасительную) брахитерапию под КТ-контролем.

Клинический случай 5

Пациент Г., 70 лет, поступил с диагнозом «Рак предстательной железы, установлен в 2005 году; Т2а, аденокарцинома, Глисон 6 (3+3)». Брахитерапия под КТ-контролем успешно выполнена в 2005 году, с 2017 года отмечается рост ПСА (1,94–2,31 нг/мл). На фоне этого роста выполнено обследование в объёме УЗИ, ТрУЗИ, КТ и МРТ с контрастированием: данных за местный рецидив или иной источник роста ПСА не получено. При уровне ПСА 2,63 нг/мл выполнена ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA (рис. 6). Полученные данные о локальном накоплении РФЛП объёмом 15 мм³ позволили выполнить прицельную биопсию рецидивного очага карциномы предстательной железы с учётом её локализации по данным ОФЭКТ/КТ. Гистологически верифицирована аденокарцинома, Глисон 6 (3+3). Брахитерапии с реимплантацией микроисточников ¹²⁵I произведена 03.10.2020. При контрольном исследовании (декабрь, 2022) уровень ПСА 0,21 нг/мл.

 

Рис. 6. Пациент Г., 70 лет, ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA: очаг накопления радиофармпрепарата в заднелатеральном отделе периферической зоны средней части правой доли предстательной железы. Множественные стержни в предстательной железе, имплантированные при ранее проведённой брахитерапии.

 

В данном клиническом наблюдении ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA позволила выполнить прицельную биопсию и прецизионную брахитерапию карциномы предстательной железы.

Клинический случай 6

Пациент М., 65 лет, обратился с диагнозом доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В связи с повышением уровня ПСА до 4,5 нг/мл выполнена многофокусная биопсия под УЗИ-контролем: гистологически данных за рак не получено; повторная биопсия через 3 месяца также не выявила злокачественной опухоли. Выполнена ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA, выявившая очаг накопления РФЛП в ткани предстательной железы (рис. 7). Под контролем КТ выполнена прицельная биопсия, получено морфологическое подтверждение: «Аденокарцинома, Глисон 7 (4+3)». При планировании брахитерапии источниками низкой мощности дозы на основе изотопа ¹²⁵I, данные, полученные на аппарате ОФЭКТ/ КТ, внесли в систему дозиметрического планирования. С учётом данных о локальном накоплении изотопа в ткани железы 04.10.2020 выполнена фокальная имплантация микроисточников на основе ¹²⁵I под контролем КТ параректальным доступом. При повторном исследовании (январь, 2023) уровень ПСА 0,11 нг/мл.

 

Рис. 7. Пациент М., 65 лет, ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA: очаг накопления радиофармпрепарата в транзиторной зоне (на границе средней трети и основания) левой доли предстательной железы.

 

Клинический случай 7

Пациенту М., 69 лет, в связи с повышением ПСА до 6,8 нг/мл по месту жительства выполнена многофокусная биопсия предстательной железы. Получено морфологическое подтверждение диагноза из транзиторной зоны правой доли: «Аденокарцинома, Глисон 6 (3+3)». В биоптатах из других отделов железы элементов аденокарциномы не получено. С учётом данных МРТ о наличии изменений в этой же зоне проведено планирование имплантации: 30 источников на основе изотопа ¹²⁵I, объём 32 см³.

Выполнено ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA: выявлено диффузно-очаговое накопление РФЛП под основанием мочевого пузыря. Для повышения точности визуализации очагов в предстательной железе дополнительно выполнена ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMA-11. При анализе ПЭТ/ КТ выявлены множественные очаги накопления РФЛП в предстательной железе, что свидетельствует о мультифокальности опухоли (рис. 8). Проведена коррекция планирования имплантации с включением всего объёма предстательной железы (78 см³) ― 90 микроисточников на основе изотопа ¹²⁵I (вместо 30 микроисточников по предварительному расчёту).

 

Рис. 8. Пациент М., 69 лет, ПЭТ/КТ с ⁶⁸Gа-PSMA-11: очаги накопления радиофармпрепарата в предстательной железе, мультифокальность опухоли.

 

Имплантация произведена 25.02.2022 в полном объёме предстательной железы. Объём железы, планируемый первоначально для брахитерапии, ― 32 см³; объём железы, имплантированной на основе данных ПЭТ/КТ, ― 72 см³. В течение года после брахитерапии происходило снижение уровня ПСА до 0,31 нг/мл.

Динамика уровня ПСА у всех вошедших в наш обзор пациентов представлена на рис. 9.

 

Рис. 9. Динамика уровня простатспецифического антигена у пациентов.

 

Все пациенты находятся под клиническим наблюдением, проходят регулярные контрольные обследования.

ОБСУЖДЕНИЕ

Биопсия очагов опухоли предстательной железы является обязательной для подтверждения диагноза и выбора стратегии ведения пациента, которые чаще всего выполняются под УЗ- или МР-контролем [14, 15]. Методы радиологической структурной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не всегда позволяют визуализировать очаги первичной опухоли, поэтому нередко приходится выполнять травматичные мультифокусные биопсии [15]. Ложноотрицательные результаты биопсии достигают 49% случаев, при росте уровня ПСА в крови выполняются повторные биопсии [16]. Повторная биопсия, как правило, проводится не ранее 3 месяцев после первой [16]. Традиционные методы диагностики (УЗИ, КТ, МРТ), особенно мультипараметрическая МРТ, позволяют визуализировать структурную патологию, но не дают возможности отличить доброкачественные очаги от злокачественных, а также оценить границы злокачественной опухоли и её мультифокальность [15–17].

Травматичность и ложноотрицательные результаты традиционной биопсии предстательной железы могут быть снижены при её выполнении под контролем ПСМА-рецепторной визуализации на ОФЭКТ/КТ и/или ПЭТ/КТ [18–21].

Для карцином предстательной железы низкого и умеренного риска рецидива опухоли (Глисон ≤7) без выхода за пределы капсулы органа, а также в отсутствии данных о наличии метастазов брахитерапия микроисточниками ¹²⁵I является наименее травматичной из всех рекомендуемых методов лечения, обеспечивающей не только высокую эффективность, но и высокое качество жизни [22].

Методы молекулярной визуализации (ОФЭКТ, ПЭТ), совмещённые с кросс-секционными (КТ, МРТ), позволяют дифференцировать очаги злокачественной опухоли предстательной железы, отличающиеся высокой экспрессией рецепторов ПСМА, от доброкачественной структурной патологии. В результате появляется возможность выполнять прицельную биопсию позитивных очагов под УЗ-контролем (с учётом данных молекулярной визуализации), а также прецизионное планирование и брахитерапию под КТ-контролем.

В статье представлен оригинальный клинический опыт, доказывающий осуществимость прецизионной биопсии и брахитерапии локализованного неметастатического рака предстательной железы (стадии pT1-3N0M0) под навигацией ПСМА-рецепторной молекулярной визуализации (ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA и ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMA-11). Топометрическая разметка и дозиметрическое планирование брахитерапии микроисточниками ¹²⁵I очагов опухоли также осуществлялись на основе вышеобозначенных гибридных методов молекулярной визуализации. В результате топометрическая визуализация очагов карциномы предстательной железы позволила планировать и выполнять брахитерапию прецизионно, минимизируя облучение здоровых тканей и окружающих соседних органов риска с целью повышения качества жизни пациентов после лечения.

С учётом селективной гиперэкспрессии в опухолевых клетках рака предстательной железы в клинической практике успешно применяется ПСМА-рецепторная молекулярная визуализация с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). При отсутствии возможности выполнения ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMA-11, ¹⁸F-DCFPyL (пифлуфоластат F-18) и ¹⁸F-PSMA-1007 можно выполнять ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA. Специфичность ПСМА-рецепторной визуализации на ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ значимо не отличаются, однако чувствительность ПЭТ/КТ существенно выше, поэтому её рекомендуют, например, при отрицательном или сомнительном результате ПСМА-рецепторного ОФЭКТ/КТ [23–25]. Однако ценным преимуществом ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMА является возможность улучшить молекулярную визуализацию очагов опухоли во второй (отсроченной, через ≥15 часов после введения РФЛП) фазе [26].

На современном этапе развития персонализированной и прецизионной онкологии роль молекулярной визуализации (ОФЭКТ, ПЭТ), которая, накладываясь на структурную кросс-секционную картину (КТ, МРТ), позволяет обнаружить очаги опухоли на основе их рецепторных особенностей или внутриклеточного метаболизма. Особенно это актуально для повышения прецизионности дистанционной лучевой терапии и, в частности, брахитерапии [27].

У пациентов нашего обзора среднее время выполнения имплантации было сокращено на 1/3 (34,8%), пропорционально уменьшению количества имплантируемых микроисточников. Примерно 15–20 минут из этого времени уходило на укладку пациента на столе томографа после проведения спинальной анестезии, установку и позиционирование стереотаксической приставки к КТ. Длительность этого процесса не зависит от последующего количества имплантируемых источников, а в основном связана с весом пациента и его общим состоянием. В среднем около полутора минут уходит на установку одной иглы, её позиционирование под КТ-контролем, удаление стилетов, «загрузку» источников и удаление самих игл с контрольным сканированием. Необходимо отметить, что сокращение времени имплантации связано также с большей подготовленностью плана имплантации за счёт более точной визуализации зоны поражения и его конфигурации. Таким образом, в большинстве случаев (6 из 7) произошло обоснованное уменьшение количества микроисточников, сокращения времени процедуры, снижение лучевой нагрузки на персонал, занятости КТ-аппарата, а также травмирования и последующего отёка предстательной железы. Ещё в одном случае, по данным ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMA-11, наоборот, имелись показания к увеличению количества имплантируемых микроисточников, что было учтено при планировании и выполнении процедуры.

Брахитерапия обладает возможностью создания высоких доз облучения прицельно в очагах опухоли (в среднем 160 Грей) и ассоциирована с минимальным облучением окружающей здоровой ткани предстательной железы, в том числе уретры; не облучает соседние органы риска (мочевой пузырь, прямая кишка).

В результате применения ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA и ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMA-11 в клинической выборке из 7 пациентов с первичными (n=5) и рецидивными (n=2) карциномами низкой и умеренной групп риска, локализованными в предстательную железу, при брахитерапии суммарно имплантировано меньше микроисточников ¹²⁵I (на 36%; 404/282), чем было бы имплантировано при стандартной методике без применения ПСМА-рецепторных гибридных методов молекулярной визуализации. При этом, как сообщалось выше, в 6 наблюдениях молекулярная визуализация опухоли позволила уменьшить число источников, а в одном (мультифокальность опухоли), наоборот, количество микроисточников было увеличено. Необходимо отметить, что речь идёт не о стремлении к «экономии» микроисточников, а о приоритете прецизионности лечебно-диагностического процесса и индивидуализированном повышении эффективности и безопасности лечения.

Во всех клинических наблюдениях получен положительный биохимический ответ с уменьшением уровня ПСА до низких значений с тенденцией к дальнейшему снижению.

АЛГОРИТМ ПСМА-ПРЕЦИЗИОННОЙ БРАХИТЕРАПИИ ЛОКАЛИЗИРОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Применение гибридных методов молекулярной ПСМА-рецепторной визуализации (ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ) в нашем наблюдении позволило:

• персонализировать и повысить прецизионность диагностических (биопсия) и лечебных (брахитерапи) мероприятий у больных раком предстательной железы;
• сократить время, повысить точность и снизить травматичность морфологической верификации первичной опухоли: в 3 случаях из 7 биопсия (ранее неуспешная и травматичная мультифокальная) опухоли была выполнена прицельно из очага накопления ^99mTc-HYNIC-PSMA на ОФЭКТ/КТ, и во всех трёх случаях наличие опухоли было подтверждено при гистологическом исследовании;
• уточнить стадию опухоли и исключить наличие регионарных и отдалённых метастазов;
• повысить прецизионность дозиметрии и топометрического расположения микроисточников ¹²⁵I с целью снижения риска лучевых реакций и повышения качества жизни пациентов;
• повысить точность имплантации микроисточников за счёт опухоль-таргетируемого планирования внутритканевой лучевой терапии очага опухоли, имеющего морфологическое подтверждение;
• осуществлять распределение радиоактивных источников под контролем гибридных методов молекулярной визуализации (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ, ПЭТ/МРТ); утвердить дозиметрический план;
• сократить время ожидания до лечения путём прицельной биопсии очага опухоли с учётом локализации по данным ПСМА-рецепторной гибридной сцинтиграфии (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ);
• оптимизировать количество и топометрический план размещения микроисточников ¹²⁵I во время брахитерапии (в данной клинической выборке количество микроисточников оказалось на 36%, а время процедуры на 34,8% меньше, в сравнении с традиционным планом лечения).

В результате представленного наблюдения разработан и внедрён в клиническую практику клиники алгоритм ПСМА-прецизионной брахитерапии локализированного рака предстательной железы (рис. 10).

 

Рис. 10. Алгоритм выбора пациентов на низкодозную брахитерапию с акцентом на повышение прецизионности под навигацией ПСМА-рецепторной молекулярной визуализации. ПСМА ― простатспецифический мембранный антиген; ку ― контрастное усиление; LDR (low dose-rate) ― низкая мощность дозы.

 

Сильной стороной работы является применение оригинальной инновационной технологии прецизионной брахитерапии под навигацией молекурной ПСМА-рецепторной визуализации на ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-HYNIC-PSMA. Период полураспада ^99mTc составляет 6 часов, что позволяет выполнять отсроченную (на следующий день) ОФЭКТ/КТ зон интереса и более отчётливо видеть очаги накопления ^99mTc практически без фона (период полураспада ¹⁸F и ⁶⁸Ga ― 110 и 68 минут соответственно). Недостатком нашей работы являются небольшая клиническая выборка (7 пациентов), непродолжительный период наблюдения пациентов (до 2 лет), а также отсутствие пересмотра дисков МРТ (анализировались только заключения, которые во всех случаях были отрицательными в части локализации очагов опухоли) и невозможность оценить и сопоставить диагностическую ценность метода, что будет учтено нами в дизайне дальнейших исследований.

В отечественной и зарубежной литературе сообщений о применении подобной технологии нами не обнаружено. Получен патент на изобретение № 2788859 от 25 января 2023 года «Способ прицельной брахитерапии рака предстательной железы под навигацией гибридной ПСМА-рецепторной сцинтиграфии» [28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе показано, что прецизионность низкодозной брахитерапии микроисточниками на основе изотопа ¹²⁵I локализованных карцином предстательной железы, равно как и прицельной биопсии, можно повысить c помощью гибридных методов ПСМА-рецепторной молекулярной визуализации (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ). С точки зрения диагностической и терапевтической навигации, методы комплементарны, но ОФЭКТ/КТ более доступна, чем ПЭТ/ КТ, и при наличии холодных наборов (HYNIC-PSMA) позволяет выполнять исследование в любой лаборатории радиоизотопной диагностики, располагающей соответствующим оборудованием.

Инновационная технология ПСМА-прецизионной брахитерапии под контролем гибридной молекулярной визуализации может применяться для первичных и рецидивных случаев локализованного рака предстательной железы, где увеличивает точность и снижает травматичность процедур, повышает медико-экономическую эффективность низкодозной брахитерапии микроисточниками ¹²⁵I.

Необходимы дальнейшие исследования для совершенствования технологии и оценки отдалённых результатов лечения на многочисленной группе пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: П.В. Свиридов — ведение пациентов, проведение процедуры брахитерапии, написание текста статьи и подготовки графических материалов; П.О. Румянцев — идея публикации, дизайн, координация и редактироавние; М.В. Дегтярев — выполнение и интерпретация ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ, написание разделов статьи; С.С. Серженко — выполнение и интерпретация ОФЭКТ/КТ, помощь в редактировании статьи; Д.Б. Санин — дозиметрическое планирование брахитерапии, написание соответствующих разделов статьи; С.В. Стыров — выполнение компьютерной томографии, написание соответствующих разделов статьи, Д.Ю. Агибалов — обработка результатов исследования, редактирование статьи; С.В. Коренев — помощь в получении информации о результатах обследования после лечения пациентов, помощь в редактирование статьи.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациентов на публикацию медицинских данных и фотографий в журнале Digital Diagnostics.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. P.V. Sviridov — management of patients, brachytherapy procedure conduction, test writing and preparing of images, P.O. Rumiantsev — paper idea, design, coordination, paper writing and edition; M.V. Degtyarev — introduction and interpretation of SPECT/CT and PET/CT, writing of corresponding parts of the paper; S.S. Serzhenko — introduction and interpretation of SPECT/CT, writing of corresponding parts of the paper; D.B. Sanin — dosimetry planning of brachytherapy, writing of corresponding parts of the paper; S.V. Styrov — execution of computed tomography, writing of corresponding parts of the paper; D.Yu. Agibalov — data elaboration, paper edition; S.V. Korenev — assistance in obtaining diagnostic information about treated patients, helping in paper edition.

Consent for publication. Written consent was obtained from all patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript in Digital Diagnostics Journal.

Об авторах

Павел Владимирович Свиридов

Медицинский центр «Доктор Плюс»

Email: p_sviridov73@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-3362-8255
SPIN-код: 4702-3067
Россия, Обнинск

Павел Олегович Румянцев

Группа клиник «Мой медицинский центр»

Автор, ответственный за переписку.
Email: pavelrum@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7721-634X
SPIN-код: 7085-7976
Scopus Author ID: 110759

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Владимирович Дегтярев

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии

Email: germed@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5652-2607
SPIN-код: 7725-7831
Россия, Москва

Сергей Сергеевич Серженко

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии

Email: vv1ld@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2326-1396
SPIN-код: 4713-8986
Россия, Москва

Дмитрий Борисович Санин

Медицинский центр «Доктор Плюс»; Национальный медицинский исследовательский центр радиологии

Email: dimitresko82@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-2047-4921
SPIN-код: 8939-9101

канд. биол. наук

Россия, Обнинск; Обнинск

Сергей Викторович Стыров

Медицинский центр «Доктор Плюс»

Email: rizost@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4315-8855
SPIN-код: 9019-8520
Scopus Author ID: 924845
Россия, Обнинск

Дмитрий Юрьевич Агибалов

Медицинский центр «Доктор Плюс»

Email: agibalovd@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2995-7140
SPIN-код: 6938-5804
Россия, Обнинск

Сергей Владимирович Коренев

Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта

Email: korenevsv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2310-0576
SPIN-код: 5257-4476

д-р мед. наук, профессор

Россия, Калининград

Список литературы

Дополнительные файлы