Скорость вымывания 99mTc-метокси-изобутил-изонитрила как маркёр митохондриальной дисфункции миокарда: систематический обзор и метаанализ

Полный текст

Список аббревиатур

¹²³I-BMIPP — меченная йодом-123 фенил-метил-пентадекановая кислота

¹²³I-MIBG — ¹²³I-метайодбензилгуанидин

99mTc-MIBI — меченный технецием метокси-изобутил-изонитрил

ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия

ДКМП — дилатационная кардиомиопатия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛЖ — левый желудочек

МД — митохондриальная дисфункция

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

ОП — обратное перераспределение

ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПСМ — перфузионная сцинтиграфия миокарда

РФП — радиофармпрепарат

СВ — скорость вымывания

СНсФВ — сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ОБОСНОВАНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности в мире [1]. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний острый и хронический коронарный синдромы, а также хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут быть выделены в качестве основных причин утраты трудоспособности населения.

В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) основную роль играет атеросклероз коронарных артерий, прогрессирующее сужение просвета артерий и развитие ишемии миокарда.

Патогенез ХСН более сложный, он во многом определяется её этиологией. Манифестация чаще всего происходит за счёт снижения сократимости левого желудочка (ЛЖ).

В патогенезе обоих заболеваний играет роль функциональное состояние митохондрий. Митохондрии — ключевые органеллы, от функционирования которых зависит энергетический метаболизм клеток и поддержание общего гомеостаза. Для поддержания сократительной активности сердца человека требуется постоянный приток энергии. Митохондрии миокарда выполняют сложнейшую задачу по производству порядка 30 кг/сут. аденозинтрифосфата для поддержания функции сердца как насоса [2]. Для удовлетворения этой потребности необходимо, чтобы:

• была обеспечена непрерывная доставка субстрата к митохондриям;
• митохондрии обладали достаточной окислительной способностью;
• клетка имела эффективную систему переноса аденозинтрифосфата от митохондрий к местам утилизации [3].

Трансмембранный потенциал — один из основных параметров, отражающих функции митохондрий [4]. В нормальных условиях митохондрии имеют наибольший (по модулю) среди других внутриклеточных органелл отрицательный заряд, и являются местом локализации заряженных липофильных молекул, которые проникают в клетку через сарколемму. Задержка в клетке таких веществ пропорциональна трансмембранному потенциалу митохондрий. Соответственно, снижение трансмембранного потенциала сопровождается снижением накопления таких веществ. Существует достаточно большой спектр диагностических препаратов для оценки функций митохондрий in vitro — в первую очередь, разнообразных красителей — однако число диагностических агентов для изучения митохондрий in vivo ограничено.

Поиск новых инструментов функциональной оценки митохондрий представляется актуальным вопросом современной кардиологии и лучевой диагностики. Липофильный моновалентный катионный агент метокси-изобутил-изонитрил, меченный технецием (также известный как технеций (99mTc) сестамиби, или 99mTc-MIBI) — широко распространённый диагностический агент для визуализации миокардиальной перфузии. В отличие от других диагностических средств, применяющихся in vivo, данный препарат накапливается в митохондриях кардиомиоцитов согласно их мембранному электрическому потенциалу [5]. Снижение митохондриальной функции в кардиомиоцитах приводит к снижению потенциала внутреннего матрикса митохондрий, что сопровождается ускоренным клиренсом радиофармпрепарата (РФП). Таким образом, феномен ускоренного вымывания 99mTc-MIBI отражает функциональные нарушения в митохондриях. Помимо 99mTc-MIBI, существует аналогичный по механизму накопления индикатор технеция тетрофосмин — 99mTc-TF.

На рис. 1 схематично изображён механизм накопления различных диагностических агентов в миокарде.

Рис. 1. Схематическое представление механизма накопления в клетке и межклеточном пространстве различных диагностических агентов. ^201/199Tl — Таллий-201 или Таллий-199, его аккумуляция определяется целостностью мембраны и нормальной работой Na⁺/K⁺ помпы; ⁸²Rb — Рубидий-82, его аккумуляция также происходит за счёт Na⁺/K⁺ помпы; трейсеры на основе 99mTc –MIBI/TF —липофильные катионы, свободно проникающие через мембрану митохондрии, где удерживаются за счёт трансмембранного потенциала; добутамин стимулирует β1 и β2 адренорецепторы, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и усилению инотропной функции сердца; ¹⁸F-FDG — фтордезоксиглюкоза — накапливается в клетке за счёт работы белка переносчика глюкозы; накопление ¹³NH₃ — аммония — происходит за счёт пассивной диффузии и активного переноса Na⁺/K⁺ помпы; H₂¹⁵O — меченная Кислородом-15 вода — свободно диффундирует в клетку, формируя равновесие между вне- и внутриклеточным пулом; гадолиний является внеклеточным диагностическим агентом, который задерживается в межклеточном пространстве.

При этом в русскоязычном сегменте литературы отсутствуют обзоры, касающиеся использования перфузионной сцинтиграфии миокарда (ПСМ) с 99mTc-MIBI для выявления и характеристики дисфункции (повреждения) митохондрий.

ЦЕЛЬ

Систематизация данных фундаментальных (экспериментальных) и клинических исследований в области изучения и оценки митохондриальной дисфункции (МД) по данным ПСМ, проведение метаанализа клинических исследований в данной области.

МЕТОДЫ ЛИТЕРАТУРНОГО ПОИСКА

Обзор выполняли в соответствии с протоколом PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [6].

Для анализа имеющихся на сегодняшний день данных о МД сердца был проведён системный поиск публикаций в базах банных (Pubmed, Scopus, Google Scholar и eLibrary), используя следующие ключевые слова, их комбинации и англоязычные аналоги: митохондриальная дисфункция, 99mTc-МИБИ, 99mTc-Тетрофосмин, перфузионная сцинтиграфия миокарда, обратное перераспределение, скорость вымывания.

Поиск проводился до середины 2023 года и включал все исследования, опубликованные до этой даты. В дальнейший анализ были включены работы, в которых для оценки МД при различной кардиологической патологии был использован метод ПСМ с 99mTc-MIBI или 99mTc-ТF. Из них были исключены публикации, где МД упоминается в списке литературы; работы, опубликованные на языке отличном от английского и русского; работы, посвящённые оценке вымывания 99mTc-MIBI (или 99mTc-Тетрофосмин) при онкологической и прочих патологиях, не связанных с заболеваниями сердца. На основании данных критериев было отобрано 40 статей. Из них 13 — экспериментальные; 24 — оригинальные клинические работы; 2 — клинические случаи; 1 обзор. Метаанализ был выполнен для исследований с дизайном «случай–контроль» в программе Jamovi v. 2.4.2 (The jamovi project, Австралия) с использованием модуля расширения MAJOR v. 1.2.1. При выполнении метаанализа для расчёта средней оценки разницы была использована модель случайных эффектов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

99mTc-MIBI предназначен для неинвазивной визуализации миокардиальной перфузии. В настоящее время данный РФП является наиболее используемым диагностическим агентом для выполнения ПСМ как в России, так и во всём мире [7, 8]. Индикатор проникает в клетку через сарколемму кардиомиоцита путём пассивной диффузии и аккумулируется в отрицательно заряженных митохондриях пропорционально трансмембранному градиенту [9]. В экспериментальном исследовании на культуре сердечных клеток кур при помощи электронной микроскопии и рентгеноспектрального микроанализа было доказано, что порядка 90% препарата связывается с митохондриями в виде энергетически-зависимого свободного катионного комплекса [10].

Экспериментальное исследование, в котором на клеточную культуру кардиомиоцитов воздействовали различными ингибиторами потенциалов митохондриальных и плазматических мембран, показало, что препарат концентрируется преимущественно в митохондриях и не накапливается в цитоплазме, поскольку митохондриальная мембрана имеет значительно больший электрический потенциал [9]. Дальнейшее удержание индикатора обусловлено мембранным потенциалом, что доказано в эксперименте с искусственным разобщителем дыхательной цепи карбонилцианид-м-хлор-фенилгидразоном, в присутствии которого концентрация 99mTc-MIBI быстро снижается.

В эксперименте P. Crane и соавт. на субклеточной фракции митохондрий in vitro показано, что при увеличении концентрации ионов кальция происходит ускоренное вымывание 99mTc-MIBI из митохондрий [11]. Таким образом, в рамках модели ишемии, когда происходит перегрузка ионами кальция ишемизированных кардиомиоцитов, вымывание 99mTc-MIBI является признаком повреждения митохондрий. В работе K. Fukushima и соавт. [12] в рамках модели ишемия–реперфузия на изолированных сердцах крыс было показано, что вымывание 99mTc-MIBI повышается при средней и ещё более выражено при тяжёлой ишемии.

Таким образом, феномен ускоренного клиренса 99mTc-MIBI из миокарда связан с нарушением функции митохондрий и наблюдается при повреждении кардиомиоцитов

МЕТОДИКА IN VIVO ОЦЕНКИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПО ДАННЫМ ПЕРФУЗИОННОЙ СЦИНТИГРАФИИ МИОКАРДА

Для in vivo выявления МД используют метод ранней и поздней (отсроченной) планарной или томографической записи перфузионного исследования. Ранее исследование записывают в интервале от 30 мин [13] до 1 ч [14] после инъекции РФП, а отсроченное — в течение 3–4 ч [15]. Обычно исследования выполняют в состоянии покоя. Вводимая доза РФП не отличается от таковой при выполнении стандартной ПСМ и составляет 370–470 МБк [16]. Визуальным паттерном МД является дефект накопления индикатора, который возникает (или усиливается) на отсроченном скане при проведении перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) миокарда — происходит так называемое обратное перераспределение (reverse redistribution, ОП) РФП (рис. 2). Для этого используется общепринятая методика определения размера дефекта перфузии [17].

Рис. 2. Пример отсутствия и наличия обратного перераспределения 99mTc-MIBI. Пациент 1: женщина, 56 лет, ИБС (стенокардия напряжения второго функционального класса) на фоне необструктивного коронарного атеросклероза; ХСН второго функционального класса по шкале New York Heart Association; фракция выброса ЛЖ — 64%; конечный систолический объём — 42 мл; конечный диастолический объём — 117 мл. На отсроченном скане (240 мин) дефектов перфузии не определяется. Пациент 2: мужчина, 58 лет; ИБС (стенокардия напряжения второго функционального класса), стеноз передней нисходящей артерии — 75%, правой коронарной артерии — 70%; ХСН второго функционального класса по шкале New York Heart Association; фракция выброса ЛЖ — 65%; конечный систолический объём — 39 мл; конечный диастолический объём — 112 мл. На отсроченном скане (240 мин) визуализируются дефекты перфузии (отмечены стрелками), которых не было выявлено на раннем (60 мин) исследовании. Изображения получены в Научно-исследовательском институте кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра.

Вторым параметром, на котором строится оценка МД, является отношение сердце–средостение [heart-to-mediastinum ratio, HM], для определения которого используют усреднённый счёт импульсов в зоне интереса (соответственно, сердца и средостения) с планарной сцинтиграммы в передней проекции.

Кроме того, рассчитывают глобальный клиренс или скорость вымывания (СВ) 99mTc-MIBI как соотношение накопления радиотрейсера в области сердца на ранних и отсроченных планарных сцинтиграммах. В ряде работ используют счёт импульсов в зоне сердца за вычетом счёта импульсов в области средостения [14]. Некоторые исследователи при вычислении СВ также делают поправку на период полураспада 99mTc (6,04 ч). В единичных исследованиях выполнен анализ СВ 99mTc-MIBI по регионам ЛЖ [18].

Нормальные значения данных показателей у лиц 50±13 лет составляют:

• СВ — 11±5%;
• ранний HM — 3,5±0,3;
• отсроченный HM — 3,1±0,3 [14, 19].

Патологическим паттерном, по аналогии с исследованием с ¹²³I-метайодбензилгуанидином (¹²³I-MIBG, индикатор состояния симпатической активности сердца), является ускоренное вымывание 99mTc-MIBI из миокарда.

Основные клинические исследования в области изучения митохондриального повреждения на основе данных ПСМ с 99mTc-MIBI представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные клинические исследования в области изучения митохондриального повреждения по данным перфузионной сцинтиграфии миокарда с 99mTc-MIBI

Примечание. NS — not significant; TPD — total perfusion deficit; ОП — обратное перераспределение; 3С-ИБС — трёхсосудистое поражение коронарных артерий; ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ИБС — ишемическая болезнь сердца; МД — митохондриальная дисфункция; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ОКС — острый коронарный синдром; ПСМ — перфузионная сцинтиграфия миокарда; T1/2 — период полураспада; ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ОЦЕНКА МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Острый коронарный синдром

Феномены ОП и ускоренного вымывания 99mTc-MIBI наблюдаются у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В исследовании Y. Takeishi и соавт. [20] количественно оценивали региональную динамику распределения 99mTc-MIBI у пациентов с ОКС через 7 дней после успешно выполненной первичной ангиопластики. В зонах симптом-связанной артерии у 68% пациентов наблюдался ускоренный клиренс РФП, у остальных — стабильные дефекты перфузии. При коронароангиографическом исследовании спустя месяц после ОКС в зонах ускоренного клиренса в 100% случаев наблюдалась проходимость симптом-связанной артерии, а патологическая подвижность стенки миокарда была менее выражена, чем у пациентов со стабильными дефектами (–2,6±0,4 и –3,4±0,6 соответственно, p <0,01). Авторы делают вывод, что феномен ускоренного вымывания является маркёром пост-ишемического станнинга миокарда, а следовательно — позитивным прогностическим признаком восстановления сократительной функции миокарда в течение месяца после реперфузии.

Целью научной группы S. Fujiwara и соавт. [21] было выявление жизнеспособного миокарда у пациентов с ОКС посредством выявления зон ОП и ускоренного регионарного вмывания 99mTc-MIBI. Авторы исследовали функциональные характеристики сегментов миокарда с ОП 99mTc-MIBI у 30 пациентов после чрескожного коронарного вмешательства по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ). Результаты ОФЭКТ ПСМ были сопоставлены с данным стресс-эхокардиографии с низкими дозами добутамина: 5–10 мг/(кг×мин). В данной выборке из 250 анализируемых сегментов миокарда 41% относились к бассейну инфаркт-связанной артерии, из которых только 22% продемонстрировали феномен ускоренного вымывания РФП. Значимо чаще ускоренное вымывание наблюдалось в сегментах, относящихся к бассейну инфаркт-связанной артерии. По данных стресс-эхокардиографии практически все сегменты с ОП (96%) и только 70% без ОП имели нарушение сократимости в состоянии покоя. Инфузия добутамина приводила к улучшению сократимости 83% изначально дисфункциональных сегментов с ОП и 54% сегментов без ОП. Эти находки свидетельствуют о том, что феномен ускоренного клиренса 99mTc-MIBI ассоциирован с обратимостью функциональных нарушений сократимости миокарда. Ранняя и отсроченная ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI может быть использована для получения клинически ценной информации о жизнеспособности кардиомиоцитов после ОИМ.

Ускоренный клиренс 99mTc-MIBI наблюдался также у пациентов с вазоспастической формой стенокардии [22] В исследовании S. Ono и соавт. 39 пациентам с вазоспастической стенокардией, которая была доказана тестом с эргометрином (эргоновином), выполняли ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI в покое по протоколу «раннее–отсроченное исследование». В результате в 32 случаях (82%) наблюдалось снижение накопления или только на отсроченном, или на раннем и отсроченном изображениях. Кроме того, из всех эргометрин-индуцированных вазоспастических областей, 23 области (72%) показали снижение накопления на отсроченных изображениях. Скорость вымывания индикатора в области пониженной аккумуляции была значительно выше, чем в нормальной, что, в свою очередь, указывало на снижение способности митохондриальной мембраны удерживать MIBI. По мнению исследователей, это означает, что отсроченное ОФЭКТ-изображение с 99mTc-MIBI в покое — полезный инструмент при диагностике коронарной вазоспастической стенокардии.

В 2022 году Y. Chen и соавт. [23] представили клинический случай, в котором ускоренный клиренс 99mTc-MIBI (до 31%) наблюдался в бассейне передней нисходящей артерии, где по данным инвазивной ангиографии был выявлен спазм. Важно отметить, что в отличие от других работ, в данном случае вымывание оценивали при помощи технологии динамической ОФЭКТ (на гамма-камере с детекторами на основе кадмий-цинк-теллурида) на временном интервале от момента инъекции РФП до 7-ой минуты. Резерв миокардиального кровотока в бассейне передней нисходящей артерии был снижен до 1,26.

T. Kato и соавт. [24] на основе обследования 165 пациентов с ОКС, используя анализ total perfusion deficit (TPD), установили ассоциацию ОП 99mTc-MIBI с показателями сердечно-лёгочного нагрузочного теста. Так, у пациентов с разницей TPD ≥4 анаэробный порог, по данным эргоспирометрии, был значимо снижен, по сравнению с пациентами без феномена ОП. Кроме того, разность между TPD на ранних и отсроченных изображениях и наличие сахарного диабета оказались независимыми предикторами восстановления толерантности к физической нагрузке в периоде наблюдения 3 мес.

В оригинальном исследовании A. Masuda и соавт. было выполнено сравнение ускоренного клиренса 99mTc-MIBI с показателями эхокардиографии и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 11С-ацетатом у 19 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, ОИМ с подъёмом и без подъёма сегмента ST). Необходимо отметить, что ПЭТ с 11С-ацетатом позволяет неинвазивно оценить окислительный метаболизм миокарда [25] и миокардиальный кровоток [26, 27]. Клиренс 11С-ацетата связан с активностью цикла Кребса в митохондриях, в которых ацетат превращается в ацетил-КоА и метаболизируется под действием ацетил-КоА-синтетазы-2 [28]. Таким образом, окислительный метаболизм, оценённый с помощью ПЭТ с 11С-ацетатом, может быть связан с функцией митохондрий. Исследователи установили, что сегменты с ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI были связаны с нарушением окислительного метаболизма в миокарде и характеризовались ухудшением региональной сократимости. Авторы делают вывод, что ускоренный клиренс 99mTc-MIBI ассоциирован с МД и может выступать в качестве предиктора восстановления сократимости миокарда у пациентов с ОКС.

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Идентификация пациентов со стабильной ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий методом ПСМ подставляет собой определённые сложности в связи с наличием феномена «сбалансированной ишемии», предполагающего недооценку тяжести снижения миокардиальной перфузии при визуальном анализе сцинтиграфии [29, 30]. Решением данной проблемы может быть количественная оценка кровотока [31], определение транзиторной ишемической дилатации и/или станнинга или оценка СВ 99mTc-MIBI.

B. Du и соавт. изучили СВ 99mTc-MIBI у здоровых лиц и пациентов с трёхсосудистой ИБС, а также оценили взаимосвязь со шкалой Clinician-Administered Dissociative States Scale, основанной на данных инвазивной коронароангиографии, с целью оценки потенциальной возможности использования этого показателя для стратификации степени тяжести ИБС [18]. В результате, у пациентов с трёхсосудистой ИБС СВ 99mTc-MIBI была достоверно выше, чем в группе контроля (21,1±4,6% и 9,5±4,9% соответственно, p <0,001), а также была выявлена положительная корреляция между СВ РФП и индексом тяжести обструктивного поражения коронарных артерий (r²=0,73, p=0,006). Кроме того, в данном исследовании представлены результаты регионарного вымывания 99mTc-MIBI по сосудистым территориям. Таким образом, авторы предложили включить отсроченное сканирование в рутинный протокол перфузионной сцинтиграфии с 99mTc-MIBI в покое и использовать показатель СВ как дополнительный признак сбалансированной ишемии при трёхсосудистой ИБС, когда подозрительно нормальная перфузия не соответствует клинической картине.

Группой исследователей (M.O.M. Othman и соавт. [15]) показано, что глобальная СВ 99mTc-MIBI положительно коррелировала с уровнем риска сердечно-сосудистых событий по данным Фрамингемской шкалы и тредмил-индекса Дюка (r=0,4 и r=0,6 соответственно), а также с уровнем риска по данным анализа ПСМ (r=0,7). При этом показатель СВ был отрицательно взаимосвязан с фракцией выброса ЛЖ (r=–0,4). Авторы резюмируют, что глобальная СВ 99mTc-MIBI может быть рассмотрена как дополнительный показатель для стратификации высокого (годовая смертность >3%) и низкого (годовая смертность <1%) риска [32] пациентов со стабильной ИБС.

Хроническая сердечная недостаточность неишемической природы

Большинство работ по оценке МД методом ПСМ выполнены у больных с ХСН неишемического генеза. В этих работах оценку ОП 99mTc-MIBI выполняли в изолированных группах больных с дилатационной и гипертрофической формами кардиомиопатий, а также в смешанных группах пациентов с гипертрофической, гипертензивной, клапанной, токсической кардиомиопатией, саркоидозом сердца, болезнью такоцубо.

Одна из первых работ по использованию СВ 99mTc-MIBI как маркёра повреждения миокарда при ХСН была выполнена S. Kumita и соавт. [33]. У 25 пациентов с неишемической кардиомиопатией, по сравнению с пациентами группы контроля, отмечалась:

• достоверно большая СВ 99mTc-MIBI (39,6±5,2% и 31,2±5,5%, p <0,01);
• значимая обратная корреляция СВ с фракцией выброса ЛЖ (r=–0,61) и пиковой скоростью изгнания (r=–0,47);
• положительная корреляция с конечно-систолическим (r=0,45) и диастолическим (r=0,48) объёмами ЛЖ.

Авторы заключают, что данная методика позволяет оценивать повреждение и сократительную дисфункцию ЛЖ.

T. Sugiura и соавт. [34] исследовали ассоциации СВ 99mTc-MIBI с уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP) и показателями сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-MIBG у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП).

Было показано, что СВ 99mTc-MIBI была достоверно выше у больных ДКМП, по сравнению с контролем. В группе ДКМП СВ достоверно коррелировала с:

• концентрацией BNP (r=0,72, p <0,0001) — положительно;
• индексированными значениями конечного диастолического (r=0,556, p <0,01) и систолического (r=0,567; p<0,01) объёма — положительно;
• фракцией выброса ЛЖ (r=–0,545, p <0,01) — отрицательно.

Более того, в данной работе была выявлена корреляция (r=0,603, p <0,01) между СВ 99mTc-MIBI и ¹²³I-MIBG.

Принимая во внимание тот факт, что СВ 99mTc-MIBI коррелирует с признанными прогностическими критериями течения ХСН (уровнем BNP и показателями сцинтиграфии сердца с ¹²³I-MIBG), авторы предполагают, что показатели вымывания 99mTc-MIBI также могут быть использованы для прогноза и стратификации риска пациентов с ХСН. Это особенно значимо в связи с тем, что 99mTc-MIBI — гораздо более дешёвый, доступный и широко распространённый РФП по сравнению с ¹²³I-MIBG, требующим циклотронного производства радиоактивного йода.

В работе S. Matsuo и соавт. был обследован 61 пациент и было выявлено увеличение СВ 99mTc-MIBI в группе неишемической кардиомиопатии по сравнению с контролем, при этом различий в индексе сердце–средостение выявлено не было [35]. Также была отмечена корреляция между СВ 99mTc-MIBI и:

• уровнем BNP (r=0,31);
• конечно-систолическим (r=0,39) и диастолическим (r=0,49) объёмами;
• фракцией выброса ЛЖ (r=0,52);
• пиковой скоростью наполнения ЛЖ (r=0,44).

По данным анализа Каплана–Мейера, СВ >28% прогнозировала прогрессию ХСН.

В исследовании M. Yamanaka и соавт. 2021 г. [36] у пациентов с клиническими признаками неишемической кардиомиопатии выполняли ПСМ с 99mTc-MIBI по протоколу раннего (45 мин) и отсроченного (4 ч) сканирования в покое, а также магнитно-резонансную томографию сердца с контрастированием. Сегменты миокарда, в которых при раннем сканировании наблюдалось нормальное накопление РФП, а при отсроченном исследовании выявлялись дефекты перфузии, достоверно чаще были ассоциированы с феноменом отсроченного контрастирования на магнитно-резонансной томографии. Это свидетельствует о том, что в зонах даже минимальных фиброзных изменений, характерных для ранних стадий кардиомиопатии, имеет место нарушение митохондриальной функции. Поскольку проведение отсроченного сканирования при сцинтиграфии является простым и необременительным и не требует дополнительного введения РФП, данную методику авторы рекомендуют для ранней диагностики повреждения миокарда при кардиомиопатиях.

В исследование K. Takehana и соавт. [37] были включены пациенты (n=20) с ДКМП (конечно-систолический объём ЛЖ 177±78 мл, фракция выброса ЛЖ 28,2±12,4%). По результатам ПСМ по протоколу раннего (через 1 ч) и отсроченного (через 3 ч) сканирования было выделено три подгруппы сегментов миокарда: с ускоренным, нормальным и замедленным вымыванием. В группе с ускоренным вымыванием систолическое утолщение и систолическое движение стенки ЛЖ было достоверно снижено по сравнению с двумя другими группами, между которыми, в свою очередь, достоверных различий не наблюдалось. Фракция выброса ЛЖ имела сильные отрицательные корреляционные связи с количеством сегментов с ускоренным вымыванием (r=–0,65, p <0,01) и глобальной СВ 99mTc-MIBI. Поскольку СВ 99mTc-MIBI связана с дисфункцией мембран митохондрий, ускоренный клиренс РФП может указывать на важную роль МД в патофизиологии ДКМП.

Похожие результаты опубликованы научной группой M.K. Shiroodi и соавт. [38], которая изучала взаимосвязи между СВ РФП, функциональным классом ХСН по системе New York Heart Association и функциональными параметрами ЛЖ по данным синхронизированной с эхокардиограммой перфузионной ОФЭКТ миокарда. Показана достоверная (p <0,05) корреляция СВ 99mTc-MIBI с:

• конечно-диастолическим (r²=0,216) и конечно-систолическим (r²=0,23) объёмами — положительная;
• кинезом стенки ЛЖ (r²=0,54) — положительная;
• фракцией выброса ЛЖ (r²=0,679) — отрицательная.

СВ 99mTc-MIBI достоверно росла по мере увеличения функционального класса ХСН, что позволило авторам сделать вывод о важности данного инструмента в оценке степени повреждения миокарда, особенно у пациентов с идиопатической ДКМП.

Интересное, с точки зрения используемых методик, исследование было выполнено D. Hayashi и соавт. [14]. Двадцати пациентам с ДКМП была выполнена оценка СВ 99mTc-MIBI, стресс-эхокардиография с добутамином и эндомиокардиальная биопсия с количественным анализом экспрессии митохондриальной РНК (мРНК) и анализом микроструктуры митохондрий посредством электронной микроскопии. У пациентов с ДКМП была отмечена достоверная корреляция СВ 99mTc-MIBI с изменениями скорости увеличения давления в ЛЖ на фоне увеличивающихся доз добутамина и выраженностью повреждений митохондрий, в соответствии с тяжестью дегенерации крист (r=0,88; p=0,048) и наличием гликогенположительных зон (r=0,90; p=0,044) по данным электронной микроскопии. Пациенты с ускоренным вымыванием 99mTc-MIBI (>24,3%) отличались более высокими значениями скорости увеличения давления в ЛЖ по сравнению с теми, у кого данный показатель был меньше указанного порогового значения. Количество мРНК митохондриальных ферментов, связанных с переносом электронов, было более значительно снижено в подгруппе пациентов с ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI. Данное исследование впервые продемонстрировало связь между ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI и снижением экспрессии мРНК и нарушением микроструктуры митохондрий у пациентов с ДКМП.

Гипертрофическая кардиомиопатия

Особенности СВ 99mTc-MIBI изучались у пациентов у гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) [39–42]. В условиях данной патологии повреждение митохондрий кардиомиоцитов является первичным и обусловлено генетическими факторами.

В работе M. Sun и соавт. [41] было обследовано 15 пациентов с ГКМП и показано, что СВ 99mTc-MIBI в этой группе статистически значимо выше, чем в группе контроля. Также в группе ГКМП авторы выявили зависимость между СВ и максимальной толщиной стенки ЛЖ. Ускоренное вымывание 99mTc-MIBI в группе ГКМП может быть обусловлено мутациями ДНК митохондрий.

S. Isobe и соавт. [42] выделили две подгруппы пациентов с ГКМП: с ускоренным (≥22,5%) и «нормальным» (<22,5%) клиренсом 99mTc-MIBI. Пациентам также выполняли прямое измерение давления в обоих желудочках и эхокардиографию в сочетании со электростимуляцией предсердий. Была обнаружена значимая положительная корреляция между СВ 99mTc-MIBI с пиковым и базальным давлением в ЛЖ (r=0,63, p <0,005; r=0,67, p <0,0005 соответственно), а также уровнем BNP (r=0,57, p <0,005). Отрицательная ассоциативная связь наблюдалась между СВ и скоростью увеличения давления в ЛЖ (r=–0,63, p <0,005). В группе с ускоренным вымыванием 99mTc-MIBI, по сравнению с пациентами без таковой, значения толщины стенки ЛЖ и отношения скорости трансмитрального потока к скорости движения кольца митрального клапана были значимо выше. Данное исследование впервые демонстрирует взаимосвязь между стресс-индуцированными изменениями центральной гемодинамики и показателями клиренса 99mTc-MIBI у пациентов с ГКМП. Авторы акцентируют внимание на возможности применения данного метода для неинвазивной оценки тяжести нарушений гемодинамики и прогноза в рассматриваемой категории больных.

Саркоидоз сердца

Научной группой M. Sarai и соавт. продемонстрировано, что СВ 99mTc-MIBI возможно использовать для функциональной оценки сердца при кардиальном саркоидозе на фоне стероидной терапии [43]. В частности, количественная (т.е. основанная на разности счёта на ранних и отсроченных сканах) оценка СВ 99mTc-MIBI была лучше, чем визуальная оценка регионального вымывания в аспекте прогнозирования восстановления диастолической функции ЛЖ при саркоидозе. Так, при визуальном анализе как до, так и после 6-месячной терапии, не было выявлено достоверных различий в размере дефекта перфузии, тогда как при количественном анализе имело место достоверное снижение СВ РФП после лечения (25±5% против 17±5% соответственно, p <0,0001). Авторами была показана ассоциация между динамикой СВ и восстановлением диастолической функции ЛЖ при длительной терапии стероидами.

В исследовании M. Suzuki и соавт. 2022 г. [44] описана более выраженная динамика размеров дефектов перфузии на отсроченных сканах 99mTc-MIBI при саркоидозе, по сравнению с пациентами без такового (3,0 [от −1,0 до 5,0] против 0,0 [от −0,5 до 1,0], p=0,010). Кроме того, у пациентов с саркоидозом была выявлена более выраженная динамика снижения накопления ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы по данным ранней и отсроченной ПЭТ, чем у пациентов без саркоидоза. Эти исследования свидетельствуют о снижении способности миокарда удерживать индикатор вследствие метаболических нарушений.

Системные митохондриальные заболевания

Существуют единичные сообщения об ускоренном вымывании 99mTc-MIBI у пациентов с митохондриальной энцефаломиопатией с одновременным повышением накопления ¹²³I-фенил-метил-пентадекановой кислоты (¹²³I-BMIPP, аналог свободных жирных кислот), что свидетельствует о дисбалансе в энергетическом состоянии кардиомиоцитов [45], в том числе при генетических поломках в ДНК митохондрий [46].

В работе M. Ikawa и соавт. [19] для оценки повреждения дыхательный цепи митохондрии у пациентов с первичной мутацией митохондриальной ДНК была выполнена сцинтиграфия сердца с 99mTc-MIBI и ¹²³I-BMIPP. Авторы приводят результаты обследования 5 пациентов. При выраженном вовлечении сердечной мышцы в патологический процесс отмечалось значимое снижение накопления и ускорение вымывания 99mTc-MIBI в сочетании с повышением накопления ¹²³I-BMIPP (перфузионно-метаболическое несоответствие). Авторы объясняют первый феномен нарушением трансмембранного потенциала митохондрий, а второй — увеличением пула триглицеридов в крови. Таким образом, выявление перфузионно-метаболического несоответствия может быть использовано для оценки тяжести нарушения дыхательной цепи митохондрий. Важным аспектом данной работы было то, что в отличие от гипертрофической и застойной сердечной недостаточности было выявлено усиление аккумуляции ¹²³I-BMIPP в миокарде, что может быть использовано для дифференциальной диагностики первичной мутации митохондриальной ДНК с другими формами кардиомиопатий.

Пересадка сердца

В работе Е.В. Мигуновой и соавт. [47] показано, что у пациентов с пересаженным сердцем ускоренное вымывание индикатора ассоциировано с гистохимическими признаками острого отторжения лёгкой степени, такими как очаговые периваскулярные и интерстициальные инфильтраты мононуклеарными клетками. Авторы делают вывод, что определение коэффициента вымывания РФП позволяет выявить сегменты с нарушенной митохондриальной функцией, что может помочь клиницистам в дифференциальной диагностике криза отторжения с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца.

РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТААНАЛИЗА

При выполнении метаанализа тестировалась гипотеза, что значения СВ в группе патологии статистически значимо выше, по сравнению с контролем. Для выполнения метаанализа были отобраны 6 исследований с дизайном типа «случай–контроль» [18, 33, 34, 38, 41, 46]. Результаты представлены на рис. 3.

Рис. 3. Результаты метаанализа (k=6 исследований). Средние различия варьировали от 5,3000 до 14,9900; большинство оценок были положительными (100%). Средняя оценка разницы на основе модели случайных эффектов составила 9,5771 (95% доверительный интервал: 6,6001–12,5540); средний результат значимо отличался от нуля (z=6,3053; p <0,0001).

ПЕРСПЕКТИВЫ И ОГРАНИЧЕНИЯ МЕТОДА

Метод оценки клиренса 99mTc-MIBI может быть использован в других, не упомянутых в данном обзоре, сферах кардиологии. В частности, представляется перспективным оценка МД у пациентов с ХСН с сохранённой (СНсФВ) и сниженной фракцией выброса ЛЖ, а также для оценки кардиотоксичности при использовании препаратов на основе доксорубицина.

В экспериментальном исследовании на изолированных сердцах крыс показано, что введение в перфузионную смесь доксорубицина приводит к снижению накопления 99mTc-MIBI, причём увеличение концентрации доксорубицина вызывало дозозависимое прогрессирующее снижение захвата РФП. Более того, через 5 мин инфузии доксорубицина способность миокарда фиксировать 99mTc-MIBI была нарушена настолько, что не удерживалась не только инъецированная доза, но вымывался до исходного уровня ранее попавший в сердце индикатор [48]. В продолжение эксперимента проводились исследования in vivo спустя 14 дней после внутрибрюшинной инъекции доксорубицина крысам. Было показано, что при увеличении дозы доксорубицина наблюдается достоверное снижение накопления 99mTc-MIBI (от 2,3±0,3% до 0,9±0,2% введённой дозы/г при дозе доксорубицина 10 мг/кг, p <0,05). Введение доксорубицина в дозе 10 мг/ кг вызывало троекратное увеличение количества визуально повреждённых митохондрий в поле зрения.

Число больных с СНсФВ в РФ достигло 53% в популяции больных с ХСН, а в Европе и США на их долю приходится 51–63%. Фенотипическое многообразие СНсФВ связано с влиянием ряда факторов риска, которые инициируют активацию одного или нескольких патофизиологических механизмов, в том числе МД. Выделение среди пациентов с СНсФВ когорты с ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI может способствовать лучшей стратификации риска этих больных [49]. Кроме того, рассматриваемая методика может применяться для оценки влияния перспективных препаратов фармакотерапии ХСН, а также прогнозирования эффективности сердечной ресинхронизирующей терапии и использования кардиовертеров-дефибрилляторов.

Несмотря на представленную в обзоре доказательную фундаментальную и клиническую базу, необходимо отметить, что исследований СВ 99mTc-MIBI довольно мало. В анализируемой литературе не было найдено ни одного систематического обзора или метаанализа. Кроме того, отсутствуют рандомизированные исследования, в которых клиренс 99mTc-MIBI был бы использован для определения тактики лечения. Вероятно, это может быть связано с факторами, влияющими на показатели вымывания: возраст пациентов, пол, основная патология. Как протокол сбора данных, так и подходы к определению СВ 99mTc-MIBI не стандартизированы. Пограничное значение нормального и патологического клиренса данного РФП не определены. В первую очередь это относится к значениям клиренса в норме (табл. 1), которые демонстрируют высокую вариабельность. Имеются различия в формулах вычисления СВ: в ряде работ используется коррекция на период полураспада 99mTc и/или учёт сцинтилляционного счёта в области средостения, в других — нет. Большинство исследований выполнены на небольших выборках пациентов. Только в одной работе имеется корреляция радиологических находок, характеризующих МД, с микроскопией данных органелл [14].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обратное перераспределение 99mTc-MIBI и его ускоренный клиренс представляют собой универсальный неспецифический сцинтиграфический паттерн повреждения миокарда, в основе которого лежит МД. Анализ литературы свидетельствует о том, что наибольшая доказательная база клинического использования данного метода имеет место при ХСН неишемического генеза.

В исследованиях in vivo показана взаимосвязь ускоренного клиренса 99mTc-MIBI с:

• данными микроскопии митохондрий и гистологического исследования миокарда;
• сократимостью и гемодинамикой ЛЖ;
• уровнем натрийуретических пептидов;
• толерантностью к физическим нагрузкам;
• тяжестью коронарного атеросклероза;
• окислительным метаболизмом миокарда;
• уровнем риска сердечно-сосудистых событий.

Корреляция с показателями сцинтиграфии сердца с ¹²³I-MIBG особенно значима в связи с тем, что 99mTc-MIBI является гораздо более дешёвым, доступным и широко распространённым РФП по сравнению с ¹²³I-MIBG, требующим циклотронного производства йода-123. СВ 99mTc-MIBI из сердца может быть эффективной методикой для in vivo оценки и мониторинга митохондриального повреждения в клинической медицине. Необходимы дальнейшие исследования для верификации метода в качестве неинвазивной оценки функции митохондрий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад распределён следующим образом: М.О. Гуля — подбор и анализ литературных данных, написание текста статьи, подготовка таблицы и иллюстраций; К.В. Завадовский — концепция и дизайн статьи, написание текста статьи.

Об авторах

Марина Олеговна Гуля

Email: mgulyatomsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5689-9754
SPIN-код: 3064-3773
Scopus Author ID: 56700201800
ResearcherId: M-1017-2016

канд. мед. наук

Константин Валерьевич Завадовский

Автор, ответственный за переписку.
Email: konstzav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1513-8614
SPIN-код: 5081-3495
ResearcherId: F-9990-2014

д-р мед. наук

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Схематическое представление механизма накопления в клетке и межклеточном пространстве различных диагностических агентов. 201/199Tl — Таллий-201 или Таллий-199, его аккумуляция определяется целостностью мембраны и нормальной работой Na+/K+ помпы; 82Rb — Рубидий-82, его аккумуляция также происходит за счёт Na+/K+ помпы; трейсеры на основе 99mTc –MIBI/TF —липофильные катионы, свободно проникающие через мембрану митохондрии, где удерживаются за счёт трансмембранного потенциала; добутамин стимулирует β1 и β2 адренорецепторы, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и усилению инотропной функции сердца; 18F-FDG — фтордезоксиглюкоза — накапливается в клетке за счёт работы белка переносчика глюкозы; накопление 13NH3 — аммония — происходит за счёт пассивной диффузии и активного переноса Na+/K+ помпы; H215O — меченная Кислородом-15 вода — свободно диффундирует в клетку, формируя равновесие между вне- и внутриклеточным пулом; гадолиний является внеклеточным диагностическим агентом, который задерживается в межклеточном пространстве.

Скачать (278KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Пример отсутствия и наличия обратного перераспределения 99mTc-MIBI. Пациент 1: женщина, 56 лет, ИБС (стенокардия напряжения второго функционального класса) на фоне необструктивного коронарного атеросклероза; ХСН второго функционального класса по шкале New York Heart Association; фракция выброса ЛЖ — 64%; конечный систолический объём — 42 мл; конечный диастолический объём — 117 мл. На отсроченном скане (240 мин) дефектов перфузии не определяется. Пациент 2: мужчина, 58 лет; ИБС (стенокардия напряжения второго функционального класса), стеноз передней нисходящей артерии — 75%, правой коронарной артерии — 70%; ХСН второго функционального класса по шкале New York Heart Association; фракция выброса ЛЖ — 65%; конечный систолический объём — 39 мл; конечный диастолический объём — 112 мл. На отсроченном скане (240 мин) визуализируются дефекты перфузии (отмечены стрелками), которых не было выявлено на раннем (60 мин) исследовании. Изображения получены в Научно-исследовательском институте кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра.

Скачать (244KB)

Метаданные

4. Рис. 3. Результаты метаанализа (k=6 исследований). Средние различия варьировали от 5,3000 до 14,9900; большинство оценок были положительными (100%). Средняя оценка разницы на основе модели случайных эффектов составила 9,5771 (95% доверительный интервал: 6,6001–12,5540); средний результат значимо отличался от нуля (z=6,3053; p <0,0001).

Скачать (229KB)

Метаданные