Скорость вымывания 99mTc-метокси-изобутил-изонитрила как маркёр митохондриальной дисфункции миокарда: систематический обзор и метаанализ
- Авторы: Гуля М.О.1, Завадовский К.В.1
-
Учреждения:
- Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр
- Выпуск: Том 4, № 4 (2023)
- Страницы: 509-528
- Раздел: Систематические обзоры
- Статья получена: 22.08.2023
- Статья одобрена: 11.09.2023
- Статья опубликована: 15.12.2023
- URL: https://jdigitaldiagnostics.com/DD/article/view/568668
- DOI: https://doi.org/10.17816/DD568668
- ID: 568668
Цитировать
Аннотация
Обоснование. В обзоре изложены особенности фармакокинетики перфузионного радиофармпрепарата 99mTc-MIBI, которые позволяют оценить митохондриальную дисфункцию миокарда, а также показаны основные клинические точки приложения феномена ускоренного вымывания данного индикатора.
Цель. Систематизация данных фундаментальных (экспериментальных) и клинических исследований в области изучения и оценки митохондриальной дисфункции по результатам перфузионной сцинтиграфии миокарда; проведение метаанализа клинических исследований в данной области.
Материалы и методы. Поиск проводился в базах данных Pubmed, Scopus, Google Scholar и eLibrary до середины 2023. Были использованы ключевые слова, их комбинации и англоязычные аналоги: митохондриальная дисфункция, 99mTc-МИБИ, 99mTc-Тетрофосмин, перфузионная сцинтиграфия миокарда, обратное перераспределение, вымывание, скорость вымывания. При выполнении метаанализа для расчёта средней оценки разницы была использована модель случайных эффектов.
Результаты. Для систематического анализа было отобрано 40 статей: 13 — экспериментальные, 24 — оригинальные клинические работы, 2 — клинические случаи, 1 обзор. Для выполнения метаанализа было отобрано 6 исследований по дизайну «случай–контроль». Общее число пациентов, составивших основу систематического обзора, — 551; число пациентов, составивших основу метаанализа — 196. Анализ литературы показал, что выраженность феномена обратного перераспределения и скорость вымывания 99mTc-MIBI взаимосвязаны с микроструктурой митохондрий и миокарда, сократимостью и гемодинамикой левого желудочка, уровнем натрийуретических пептидов, толерантностью к физическим нагрузкам, тяжестью коронарного атеросклероза, окислительным метаболизмом миокарда, уровнем риска сердечно-сосудистых событий. Метаанализ показал, что скорость вымывания статистически значимо повышена у лиц с патологией сердца, по отношению к контролю (средняя оценка разницы 9,5771 (95% доверительный интервал: от 6,6001 до 12,5540; z=6,3053; p <0,0001).
Заключение. Оценка функции митохондрий по данным оценки вымывания 99mTc-MIBI может предоставить дополнительные сведения о функциональном состоянии сердечной мышцы.
Полный текст
Список аббревиатур
123I-BMIPP — меченная йодом-123 фенил-метил-пентадекановая кислота
123I-MIBG — 123I-метайодбензилгуанидин
99mTc-MIBI — меченный технецием метокси-изобутил-изонитрил
ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия
ДКМП — дилатационная кардиомиопатия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ЛЖ — левый желудочек
МД — митохондриальная дисфункция
ОИМ — острый инфаркт миокарда
ОКС — острый коронарный синдром
ОП — обратное перераспределение
ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПСМ — перфузионная сцинтиграфия миокарда
РФП — радиофармпрепарат
СВ — скорость вымывания
СНсФВ — сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ОБОСНОВАНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности в мире [1]. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний острый и хронический коронарный синдромы, а также хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут быть выделены в качестве основных причин утраты трудоспособности населения.
В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) основную роль играет атеросклероз коронарных артерий, прогрессирующее сужение просвета артерий и развитие ишемии миокарда.
Патогенез ХСН более сложный, он во многом определяется её этиологией. Манифестация чаще всего происходит за счёт снижения сократимости левого желудочка (ЛЖ).
В патогенезе обоих заболеваний играет роль функциональное состояние митохондрий. Митохондрии — ключевые органеллы, от функционирования которых зависит энергетический метаболизм клеток и поддержание общего гомеостаза. Для поддержания сократительной активности сердца человека требуется постоянный приток энергии. Митохондрии миокарда выполняют сложнейшую задачу по производству порядка 30 кг/сут. аденозинтрифосфата для поддержания функции сердца как насоса [2]. Для удовлетворения этой потребности необходимо, чтобы:
- была обеспечена непрерывная доставка субстрата к митохондриям;
- митохондрии обладали достаточной окислительной способностью;
- клетка имела эффективную систему переноса аденозинтрифосфата от митохондрий к местам утилизации [3].
Трансмембранный потенциал — один из основных параметров, отражающих функции митохондрий [4]. В нормальных условиях митохондрии имеют наибольший (по модулю) среди других внутриклеточных органелл отрицательный заряд, и являются местом локализации заряженных липофильных молекул, которые проникают в клетку через сарколемму. Задержка в клетке таких веществ пропорциональна трансмембранному потенциалу митохондрий. Соответственно, снижение трансмембранного потенциала сопровождается снижением накопления таких веществ. Существует достаточно большой спектр диагностических препаратов для оценки функций митохондрий in vitro — в первую очередь, разнообразных красителей — однако число диагностических агентов для изучения митохондрий in vivo ограничено.
Поиск новых инструментов функциональной оценки митохондрий представляется актуальным вопросом современной кардиологии и лучевой диагностики. Липофильный моновалентный катионный агент метокси-изобутил-изонитрил, меченный технецием (также известный как технеций (99mTc) сестамиби, или 99mTc-MIBI) — широко распространённый диагностический агент для визуализации миокардиальной перфузии. В отличие от других диагностических средств, применяющихся in vivo, данный препарат накапливается в митохондриях кардиомиоцитов согласно их мембранному электрическому потенциалу [5]. Снижение митохондриальной функции в кардиомиоцитах приводит к снижению потенциала внутреннего матрикса митохондрий, что сопровождается ускоренным клиренсом радиофармпрепарата (РФП). Таким образом, феномен ускоренного вымывания 99mTc-MIBI отражает функциональные нарушения в митохондриях. Помимо 99mTc-MIBI, существует аналогичный по механизму накопления индикатор технеция тетрофосмин — 99mTc-TF.
На рис. 1 схематично изображён механизм накопления различных диагностических агентов в миокарде.
Рис. 1. Схематическое представление механизма накопления в клетке и межклеточном пространстве различных диагностических агентов. 201/199Tl — Таллий-201 или Таллий-199, его аккумуляция определяется целостностью мембраны и нормальной работой Na+/K+ помпы; 82Rb — Рубидий-82, его аккумуляция также происходит за счёт Na+/K+ помпы; трейсеры на основе 99mTc –MIBI/TF —липофильные катионы, свободно проникающие через мембрану митохондрии, где удерживаются за счёт трансмембранного потенциала; добутамин стимулирует β1 и β2 адренорецепторы, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и усилению инотропной функции сердца; 18F-FDG — фтордезоксиглюкоза — накапливается в клетке за счёт работы белка переносчика глюкозы; накопление 13NH3 — аммония — происходит за счёт пассивной диффузии и активного переноса Na+/K+ помпы; H215O — меченная Кислородом-15 вода — свободно диффундирует в клетку, формируя равновесие между вне- и внутриклеточным пулом; гадолиний является внеклеточным диагностическим агентом, который задерживается в межклеточном пространстве.
При этом в русскоязычном сегменте литературы отсутствуют обзоры, касающиеся использования перфузионной сцинтиграфии миокарда (ПСМ) с 99mTc-MIBI для выявления и характеристики дисфункции (повреждения) митохондрий.
ЦЕЛЬ
Систематизация данных фундаментальных (экспериментальных) и клинических исследований в области изучения и оценки митохондриальной дисфункции (МД) по данным ПСМ, проведение метаанализа клинических исследований в данной области.
МЕТОДЫ ЛИТЕРАТУРНОГО ПОИСКА
Обзор выполняли в соответствии с протоколом PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [6].
Для анализа имеющихся на сегодняшний день данных о МД сердца был проведён системный поиск публикаций в базах банных (Pubmed, Scopus, Google Scholar и eLibrary), используя следующие ключевые слова, их комбинации и англоязычные аналоги: митохондриальная дисфункция, 99mTc-МИБИ, 99mTc-Тетрофосмин, перфузионная сцинтиграфия миокарда, обратное перераспределение, скорость вымывания.
Поиск проводился до середины 2023 года и включал все исследования, опубликованные до этой даты. В дальнейший анализ были включены работы, в которых для оценки МД при различной кардиологической патологии был использован метод ПСМ с 99mTc-MIBI или 99mTc-ТF. Из них были исключены публикации, где МД упоминается в списке литературы; работы, опубликованные на языке отличном от английского и русского; работы, посвящённые оценке вымывания 99mTc-MIBI (или 99mTc-Тетрофосмин) при онкологической и прочих патологиях, не связанных с заболеваниями сердца. На основании данных критериев было отобрано 40 статей. Из них 13 — экспериментальные; 24 — оригинальные клинические работы; 2 — клинические случаи; 1 обзор. Метаанализ был выполнен для исследований с дизайном «случай–контроль» в программе Jamovi v. 2.4.2 (The jamovi project, Австралия) с использованием модуля расширения MAJOR v. 1.2.1. При выполнении метаанализа для расчёта средней оценки разницы была использована модель случайных эффектов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
99mTc-MIBI предназначен для неинвазивной визуализации миокардиальной перфузии. В настоящее время данный РФП является наиболее используемым диагностическим агентом для выполнения ПСМ как в России, так и во всём мире [7, 8]. Индикатор проникает в клетку через сарколемму кардиомиоцита путём пассивной диффузии и аккумулируется в отрицательно заряженных митохондриях пропорционально трансмембранному градиенту [9]. В экспериментальном исследовании на культуре сердечных клеток кур при помощи электронной микроскопии и рентгеноспектрального микроанализа было доказано, что порядка 90% препарата связывается с митохондриями в виде энергетически-зависимого свободного катионного комплекса [10].
Экспериментальное исследование, в котором на клеточную культуру кардиомиоцитов воздействовали различными ингибиторами потенциалов митохондриальных и плазматических мембран, показало, что препарат концентрируется преимущественно в митохондриях и не накапливается в цитоплазме, поскольку митохондриальная мембрана имеет значительно больший электрический потенциал [9]. Дальнейшее удержание индикатора обусловлено мембранным потенциалом, что доказано в эксперименте с искусственным разобщителем дыхательной цепи карбонилцианид-м-хлор-фенилгидразоном, в присутствии которого концентрация 99mTc-MIBI быстро снижается.
В эксперименте P. Crane и соавт. на субклеточной фракции митохондрий in vitro показано, что при увеличении концентрации ионов кальция происходит ускоренное вымывание 99mTc-MIBI из митохондрий [11]. Таким образом, в рамках модели ишемии, когда происходит перегрузка ионами кальция ишемизированных кардиомиоцитов, вымывание 99mTc-MIBI является признаком повреждения митохондрий. В работе K. Fukushima и соавт. [12] в рамках модели ишемия–реперфузия на изолированных сердцах крыс было показано, что вымывание 99mTc-MIBI повышается при средней и ещё более выражено при тяжёлой ишемии.
Таким образом, феномен ускоренного клиренса 99mTc-MIBI из миокарда связан с нарушением функции митохондрий и наблюдается при повреждении кардиомиоцитов
МЕТОДИКА IN VIVO ОЦЕНКИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПО ДАННЫМ ПЕРФУЗИОННОЙ СЦИНТИГРАФИИ МИОКАРДА
Для in vivo выявления МД используют метод ранней и поздней (отсроченной) планарной или томографической записи перфузионного исследования. Ранее исследование записывают в интервале от 30 мин [13] до 1 ч [14] после инъекции РФП, а отсроченное — в течение 3–4 ч [15]. Обычно исследования выполняют в состоянии покоя. Вводимая доза РФП не отличается от таковой при выполнении стандартной ПСМ и составляет 370–470 МБк [16]. Визуальным паттерном МД является дефект накопления индикатора, который возникает (или усиливается) на отсроченном скане при проведении перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) миокарда — происходит так называемое обратное перераспределение (reverse redistribution, ОП) РФП (рис. 2). Для этого используется общепринятая методика определения размера дефекта перфузии [17].
Рис. 2. Пример отсутствия и наличия обратного перераспределения 99mTc-MIBI. Пациент 1: женщина, 56 лет, ИБС (стенокардия напряжения второго функционального класса) на фоне необструктивного коронарного атеросклероза; ХСН второго функционального класса по шкале New York Heart Association; фракция выброса ЛЖ — 64%; конечный систолический объём — 42 мл; конечный диастолический объём — 117 мл. На отсроченном скане (240 мин) дефектов перфузии не определяется. Пациент 2: мужчина, 58 лет; ИБС (стенокардия напряжения второго функционального класса), стеноз передней нисходящей артерии — 75%, правой коронарной артерии — 70%; ХСН второго функционального класса по шкале New York Heart Association; фракция выброса ЛЖ — 65%; конечный систолический объём — 39 мл; конечный диастолический объём — 112 мл. На отсроченном скане (240 мин) визуализируются дефекты перфузии (отмечены стрелками), которых не было выявлено на раннем (60 мин) исследовании. Изображения получены в Научно-исследовательском институте кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра.
Вторым параметром, на котором строится оценка МД, является отношение сердце–средостение [heart-to-mediastinum ratio, HM], для определения которого используют усреднённый счёт импульсов в зоне интереса (соответственно, сердца и средостения) с планарной сцинтиграммы в передней проекции.
Кроме того, рассчитывают глобальный клиренс или скорость вымывания (СВ) 99mTc-MIBI как соотношение накопления радиотрейсера в области сердца на ранних и отсроченных планарных сцинтиграммах. В ряде работ используют счёт импульсов в зоне сердца за вычетом счёта импульсов в области средостения [14]. Некоторые исследователи при вычислении СВ также делают поправку на период полураспада 99mTc (6,04 ч). В единичных исследованиях выполнен анализ СВ 99mTc-MIBI по регионам ЛЖ [18].
Нормальные значения данных показателей у лиц 50±13 лет составляют:
Патологическим паттерном, по аналогии с исследованием с 123I-метайодбензилгуанидином (123I-MIBG, индикатор состояния симпатической активности сердца), является ускоренное вымывание 99mTc-MIBI из миокарда.
Основные клинические исследования в области изучения митохондриального повреждения на основе данных ПСМ с 99mTc-MIBI представлены в табл. 1.
Таблица 1. Основные клинические исследования в области изучения митохондриального повреждения по данным перфузионной сцинтиграфии миокарда с 99mTc-MIBI
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
Авторы | Основная патология | Число пациентов | Фракция выброса ЛЖ (%) | Время раннего и отсроченного сканирования | Формула для расчёта скорости вымывания | Значение скорости вымывания (%) | Основной вывод |
S. Fujiwara и соавт., 2001 [21] | ОКС | 30 | Острая фаза: Пациенты с ОП — 55±7 Пациенты без ОП — 54±9 Через 1 месяц: Пациенты с ОП — 59±8 Пациенты без ОП — 58±12 | Раннее — 60 мин; Отсроченное — 3 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — да; | Нормальные сегменты — 15; Ишемизированные сегменты без ОП — 18; Ишемизированные сегменты с ОП — 30 | ОП свидетельствует об обратимых функциональных нарушениях, связанных с сохранением сократительного резерва в ответ на добутамин. Ранняя и отсроченная визуализация 99mTc-MIBI позволяет получить полезную информацию об остаточной жизнеспособности дисфункционального миокарда у пациентов с ОИМ |
A. Masuda и соавт., 2016 [13] | ОКС | 19 | 56,5±9,5 | Раннее — 30 мин; Отсроченное — 3 ч | Оценивалась разница в баллах нарушения перфузии | Нет данных | У пациентов с ОКС сегменты миокарда с ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI демонстрируют снижение окислительного метаболизма. Вымывание 99mTc-MIBI может быть связано с МД |
Y. Chen и соавт., 2022 [23] | ОКС | 1 | 63 | Серия из 7 изображений от момента инъекции до 7-й минуты после инъекции | Нет данных | До 31 | Серийные изменения СВ 99mTc-MIBI при динамической ОФЭКТ ПСМ могут быть полезны для оценки МД и тяжести ишемии миокарда при ОКС |
T. Kato и соавт., 2022 [24] | ОКС | 165 | 54,5±8,6 | Раннее — 60 мин; Отсроченное — 4 ч | Оценивалась разница в TPD | Нет данных | Ускоренное вымывание 99mTc-MIBI может быть использовано для прогнозирования переносимости физических нагрузок у пациентов с ОКС |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
B. Du и соавт., 2014 [18] | Стабильная ИБС | ИБС — 8; Контроль — 10 | – | Раннее — 90 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — нет; | 3С-ИБС — 21,1±4,6; Контроль — 9,5±4,9; p <0,001 | У пациентов с нарушением функции митохондрий вследствие трёхсосудистого поражения коронарных артерий глобальная и региональная СВ 99mTc-MIBI были стабильно выше, чем у здоровых добровольцев. Глобальная СВ 99mTc-MIBI является чувствительным показателем для стратификации тяжести пациентов с распространённым коронарным атеросклерозом |
M.O.M. Othman и соавт., 2021 [15] | Стабильная ИБС | 100 | Нет данных | Раннее — 60–90 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — да | Пациенты низкого риска — 7,9; Пациенты промежуточного риска — 15,1; Пациенты высокого риска — 19,3 | Глобальная СВ 99mTc-MIBI положительно коррелирует со стратификациями риска больных стабильной ИБС. Данный показатель может быть использован в качестве дополнительного параметра для оценки риска |
S. Kumita и соавт., 2002 [33] | ХСН неишемического генеза | ХСН — 28; Контроль — 8 | ХСН — 43,2±15,7; Контроль — 67,0±11,8 | Раннее — 30 мин; Отсроченное — 3 ч | Коррекция на счёт в области средостения — да; Коррекция на T1/2 99mTc — нет | ХСН — 39,6±5,2; Контроль — 31,2±5,5; p <0,01 | СВ 99mTc-MIBI из миокарда рассматривается как новый маркёр для диагностики повреждения миокарда у пациентов с ХСН |
T. Sugiura и соавт., 2006 [34] | Дилатационная кардиомиопатия | ДКМП — 17; Контроль — 10 | ДКМП — 37,4±11,1; Контроль — 61,3±9,4 | Раннее — 60 мин; Отсроченное — 3 ч | Коррекция на счёт в области средостения — да; Коррекция на T1/2 99mTc — нет | ДКМП — 31,2±6,3; Контроль — 25,2±4,7; p <0,05 | Сцинтиграфия с 99mTc-MIBI полезна для оценки тяжести застойной сердечной недостаточности |
S. Matsuo и соавт., 2007 [35] | ХСН неишемического генеза | ХСН — 61; Контроль — 7 | ХСН — 48±15 Контроль — 73±7 | Раннее — 30 мин; Отсроченное — 3 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — да | ХСН —28,2± 5; Контроль — 22,9±4,1; p <0,01 | СВ 99mTc-MIBI — новый диагностический маркёр повреждения миокарда, обеспечивающий прогностическую информацию у пациентов с сердечной недостаточностью |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
M.K. Shiroodi и соавт., 2010 [38] | ДКМП | ДКМП 17; Контроль — 6 | ДКМП 28,8±11,3; Контроль 65,5±5,26 | Раннее — 30 мин; Отсроченное — 3,5 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — да | ДКМП — 29,13±6,68; Контроль — 14,17±3,31; p=0,001 | СВ 99mTc-MIBI коррелирует с функциональными параметрами сердца при ПСМ у пациентов с ДКМП. Сцинтиграфия с 99mTc-MIBI может быть ценным инструментом молекулярной визуализации для диагностики и оценки тяжести повреждения или дисфункции миокарда при ДКМП |
Е.В. Мигунова и соавт., 2020 [47] | Пациенты после пересадки сердца (ДКМП) | 2 | Пациент 1 — 60; Пациент 2 — 61 | Раннее — 60 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — да | Пациент 1 — от 23,78 до 57,50; Пациент 2 — <23,0 | Коэффициент вымывания может быть предиктором повреждения миокарда, что особенно важно для динамического наблюдения за пациентами после пересадки сердца |
D. Hayashi и соавт., 2013 [14] | ДКМП | 20 | 34±9 | Раннее — 60 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — да; Коррекция на T1/2 99mTc — да | 24,4±8,4 | У больных ДКМП ускоренное вымывание 99mTc-MIBI может быть использовано для прогнозирования МД и нарушения сократительного резерва миокарда при стресс-тесте с добутамином |
M. Yamanaka и соавт., 2021 [36] | ХСН неишемического генеза | 25 | 49,4±15,5 | Раннее — 45 мин; Отсроченное — 4 ч | Визуальный анализ сегментов на ранних и отсроченных сканах (СВ количественно не считали) | Нет данных | При ХСН неишемического генеза МД на ранней стадии проявляется вымыванием 99mTc-MIBI; фиброзные изменения в миокарде выявляются на более на поздних стадиях при помощи МРТ с сердца с отсроченным контрастированием |
M. Sun и соавт., 2008 [41] | ГКМП | ГКМП —15; Контроль — 12 | ГКМП — 54,47±10,14; Контроль — 60,17±4,0 | Раннее — 10 мин; Второе ранее — 90 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — нет | ГКМП — 42,66±3,30; Контроль — 31,27±4,04; p <0,01 | СВ 99mTc-MIBI в группе ГКМП значимо выше, чем в группе контроля. СВ 99mTc-MIBI коррелирует с толщиной гипертрофированной стенки ЛЖ |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
S. Isobe и соавт., 2010 [42] | ГКМП | 24 | 74,5±5,6 | Раннее — 40 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — да; Коррекция на T1/2 99mTc — да | 23,8±4,8 | Ускоренное вымывание 99mTc-MIBI отражает ухудшение свойств миокарда при ГКМП. СВ 99mTc-MIBI может служить полезным показателем для раннего выявления повреждения миокарда у больных ГКМП |
M. Ikawa и соавт., 2006 [19] | Первичная мутация митохондриальной ДНК | 5 | 44,4±10,9 | Раннее — 60 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — нет | 21,2±6,18 | При митохондриальной кардиомиопатии сочетание повышенного накопления 123I-BMIPP со сниженным накоплением и ускоренным вымыванием 99mTc-MIBI может быть полезным инструментом для оценки тяжести МД и может использоваться для дифференциации митохондриальной кардиомиопатии от других заболеваний сердца |
M. Sarai и соавт., 2013 [43] | Саркоидоз сердца | 11 | До начала терапии — 57±19; После терапии — 58±21 (NS) | Раннее — 60 мин; Отсроченное — 4 ч | Коррекция на счёт в области средостения — нет; Коррекция на T1/2 99mTc — нет | До начала терапии — 25±5; После терапии — 17±5; p <0.0001 | Показатель вымывания 99mTc-MIBI может быть использован для оценки функционального состояния сердца при саркоидозе на фоне стероидной терапии. Количественная оценка вымывания 99mTc-MIBI информативнее по сравнению с полуколичественной (в баллах) для оценки активности заболевания при лёгком повреждении миокарда на фоне стероидной терапии |
Примечание. NS — not significant; TPD — total perfusion deficit; ОП — обратное перераспределение; 3С-ИБС — трёхсосудистое поражение коронарных артерий; ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ИБС — ишемическая болезнь сердца; МД — митохондриальная дисфункция; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ОКС — острый коронарный синдром; ПСМ — перфузионная сцинтиграфия миокарда; T1/2 — период полураспада; ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ОЦЕНКА МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Острый коронарный синдром
Феномены ОП и ускоренного вымывания 99mTc-MIBI наблюдаются у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В исследовании Y. Takeishi и соавт. [20] количественно оценивали региональную динамику распределения 99mTc-MIBI у пациентов с ОКС через 7 дней после успешно выполненной первичной ангиопластики. В зонах симптом-связанной артерии у 68% пациентов наблюдался ускоренный клиренс РФП, у остальных — стабильные дефекты перфузии. При коронароангиографическом исследовании спустя месяц после ОКС в зонах ускоренного клиренса в 100% случаев наблюдалась проходимость симптом-связанной артерии, а патологическая подвижность стенки миокарда была менее выражена, чем у пациентов со стабильными дефектами (–2,6±0,4 и –3,4±0,6 соответственно, p <0,01). Авторы делают вывод, что феномен ускоренного вымывания является маркёром пост-ишемического станнинга миокарда, а следовательно — позитивным прогностическим признаком восстановления сократительной функции миокарда в течение месяца после реперфузии.
Целью научной группы S. Fujiwara и соавт. [21] было выявление жизнеспособного миокарда у пациентов с ОКС посредством выявления зон ОП и ускоренного регионарного вмывания 99mTc-MIBI. Авторы исследовали функциональные характеристики сегментов миокарда с ОП 99mTc-MIBI у 30 пациентов после чрескожного коронарного вмешательства по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ). Результаты ОФЭКТ ПСМ были сопоставлены с данным стресс-эхокардиографии с низкими дозами добутамина: 5–10 мг/(кг×мин). В данной выборке из 250 анализируемых сегментов миокарда 41% относились к бассейну инфаркт-связанной артерии, из которых только 22% продемонстрировали феномен ускоренного вымывания РФП. Значимо чаще ускоренное вымывание наблюдалось в сегментах, относящихся к бассейну инфаркт-связанной артерии. По данных стресс-эхокардиографии практически все сегменты с ОП (96%) и только 70% без ОП имели нарушение сократимости в состоянии покоя. Инфузия добутамина приводила к улучшению сократимости 83% изначально дисфункциональных сегментов с ОП и 54% сегментов без ОП. Эти находки свидетельствуют о том, что феномен ускоренного клиренса 99mTc-MIBI ассоциирован с обратимостью функциональных нарушений сократимости миокарда. Ранняя и отсроченная ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI может быть использована для получения клинически ценной информации о жизнеспособности кардиомиоцитов после ОИМ.
Ускоренный клиренс 99mTc-MIBI наблюдался также у пациентов с вазоспастической формой стенокардии [22] В исследовании S. Ono и соавт. 39 пациентам с вазоспастической стенокардией, которая была доказана тестом с эргометрином (эргоновином), выполняли ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI в покое по протоколу «раннее–отсроченное исследование». В результате в 32 случаях (82%) наблюдалось снижение накопления или только на отсроченном, или на раннем и отсроченном изображениях. Кроме того, из всех эргометрин-индуцированных вазоспастических областей, 23 области (72%) показали снижение накопления на отсроченных изображениях. Скорость вымывания индикатора в области пониженной аккумуляции была значительно выше, чем в нормальной, что, в свою очередь, указывало на снижение способности митохондриальной мембраны удерживать MIBI. По мнению исследователей, это означает, что отсроченное ОФЭКТ-изображение с 99mTc-MIBI в покое — полезный инструмент при диагностике коронарной вазоспастической стенокардии.
В 2022 году Y. Chen и соавт. [23] представили клинический случай, в котором ускоренный клиренс 99mTc-MIBI (до 31%) наблюдался в бассейне передней нисходящей артерии, где по данным инвазивной ангиографии был выявлен спазм. Важно отметить, что в отличие от других работ, в данном случае вымывание оценивали при помощи технологии динамической ОФЭКТ (на гамма-камере с детекторами на основе кадмий-цинк-теллурида) на временном интервале от момента инъекции РФП до 7-ой минуты. Резерв миокардиального кровотока в бассейне передней нисходящей артерии был снижен до 1,26.
T. Kato и соавт. [24] на основе обследования 165 пациентов с ОКС, используя анализ total perfusion deficit (TPD), установили ассоциацию ОП 99mTc-MIBI с показателями сердечно-лёгочного нагрузочного теста. Так, у пациентов с разницей TPD ≥4 анаэробный порог, по данным эргоспирометрии, был значимо снижен, по сравнению с пациентами без феномена ОП. Кроме того, разность между TPD на ранних и отсроченных изображениях и наличие сахарного диабета оказались независимыми предикторами восстановления толерантности к физической нагрузке в периоде наблюдения 3 мес.
В оригинальном исследовании A. Masuda и соавт. было выполнено сравнение ускоренного клиренса 99mTc-MIBI с показателями эхокардиографии и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 11С-ацетатом у 19 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, ОИМ с подъёмом и без подъёма сегмента ST). Необходимо отметить, что ПЭТ с 11С-ацетатом позволяет неинвазивно оценить окислительный метаболизм миокарда [25] и миокардиальный кровоток [26, 27]. Клиренс 11С-ацетата связан с активностью цикла Кребса в митохондриях, в которых ацетат превращается в ацетил-КоА и метаболизируется под действием ацетил-КоА-синтетазы-2 [28]. Таким образом, окислительный метаболизм, оценённый с помощью ПЭТ с 11С-ацетатом, может быть связан с функцией митохондрий. Исследователи установили, что сегменты с ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI были связаны с нарушением окислительного метаболизма в миокарде и характеризовались ухудшением региональной сократимости. Авторы делают вывод, что ускоренный клиренс 99mTc-MIBI ассоциирован с МД и может выступать в качестве предиктора восстановления сократимости миокарда у пациентов с ОКС.
Стабильная ишемическая болезнь сердца
Идентификация пациентов со стабильной ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий методом ПСМ подставляет собой определённые сложности в связи с наличием феномена «сбалансированной ишемии», предполагающего недооценку тяжести снижения миокардиальной перфузии при визуальном анализе сцинтиграфии [29, 30]. Решением данной проблемы может быть количественная оценка кровотока [31], определение транзиторной ишемической дилатации и/или станнинга или оценка СВ 99mTc-MIBI.
B. Du и соавт. изучили СВ 99mTc-MIBI у здоровых лиц и пациентов с трёхсосудистой ИБС, а также оценили взаимосвязь со шкалой Clinician-Administered Dissociative States Scale, основанной на данных инвазивной коронароангиографии, с целью оценки потенциальной возможности использования этого показателя для стратификации степени тяжести ИБС [18]. В результате, у пациентов с трёхсосудистой ИБС СВ 99mTc-MIBI была достоверно выше, чем в группе контроля (21,1±4,6% и 9,5±4,9% соответственно, p <0,001), а также была выявлена положительная корреляция между СВ РФП и индексом тяжести обструктивного поражения коронарных артерий (r2=0,73, p=0,006). Кроме того, в данном исследовании представлены результаты регионарного вымывания 99mTc-MIBI по сосудистым территориям. Таким образом, авторы предложили включить отсроченное сканирование в рутинный протокол перфузионной сцинтиграфии с 99mTc-MIBI в покое и использовать показатель СВ как дополнительный признак сбалансированной ишемии при трёхсосудистой ИБС, когда подозрительно нормальная перфузия не соответствует клинической картине.
Группой исследователей (M.O.M. Othman и соавт. [15]) показано, что глобальная СВ 99mTc-MIBI положительно коррелировала с уровнем риска сердечно-сосудистых событий по данным Фрамингемской шкалы и тредмил-индекса Дюка (r=0,4 и r=0,6 соответственно), а также с уровнем риска по данным анализа ПСМ (r=0,7). При этом показатель СВ был отрицательно взаимосвязан с фракцией выброса ЛЖ (r=–0,4). Авторы резюмируют, что глобальная СВ 99mTc-MIBI может быть рассмотрена как дополнительный показатель для стратификации высокого (годовая смертность >3%) и низкого (годовая смертность <1%) риска [32] пациентов со стабильной ИБС.
Хроническая сердечная недостаточность неишемической природы
Большинство работ по оценке МД методом ПСМ выполнены у больных с ХСН неишемического генеза. В этих работах оценку ОП 99mTc-MIBI выполняли в изолированных группах больных с дилатационной и гипертрофической формами кардиомиопатий, а также в смешанных группах пациентов с гипертрофической, гипертензивной, клапанной, токсической кардиомиопатией, саркоидозом сердца, болезнью такоцубо.
Одна из первых работ по использованию СВ 99mTc-MIBI как маркёра повреждения миокарда при ХСН была выполнена S. Kumita и соавт. [33]. У 25 пациентов с неишемической кардиомиопатией, по сравнению с пациентами группы контроля, отмечалась:
- достоверно большая СВ 99mTc-MIBI (39,6±5,2% и 31,2±5,5%, p <0,01);
- значимая обратная корреляция СВ с фракцией выброса ЛЖ (r=–0,61) и пиковой скоростью изгнания (r=–0,47);
- положительная корреляция с конечно-систолическим (r=0,45) и диастолическим (r=0,48) объёмами ЛЖ.
Авторы заключают, что данная методика позволяет оценивать повреждение и сократительную дисфункцию ЛЖ.
T. Sugiura и соавт. [34] исследовали ассоциации СВ 99mTc-MIBI с уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP) и показателями сцинтиграфии миокарда с 123I-MIBG у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП).
Было показано, что СВ 99mTc-MIBI была достоверно выше у больных ДКМП, по сравнению с контролем. В группе ДКМП СВ достоверно коррелировала с:
- концентрацией BNP (r=0,72, p <0,0001) — положительно;
- индексированными значениями конечного диастолического (r=0,556, p <0,01) и систолического (r=0,567; p<0,01) объёма — положительно;
- фракцией выброса ЛЖ (r=–0,545, p <0,01) — отрицательно.
Более того, в данной работе была выявлена корреляция (r=0,603, p <0,01) между СВ 99mTc-MIBI и 123I-MIBG.
Принимая во внимание тот факт, что СВ 99mTc-MIBI коррелирует с признанными прогностическими критериями течения ХСН (уровнем BNP и показателями сцинтиграфии сердца с 123I-MIBG), авторы предполагают, что показатели вымывания 99mTc-MIBI также могут быть использованы для прогноза и стратификации риска пациентов с ХСН. Это особенно значимо в связи с тем, что 99mTc-MIBI — гораздо более дешёвый, доступный и широко распространённый РФП по сравнению с 123I-MIBG, требующим циклотронного производства радиоактивного йода.
В работе S. Matsuo и соавт. был обследован 61 пациент и было выявлено увеличение СВ 99mTc-MIBI в группе неишемической кардиомиопатии по сравнению с контролем, при этом различий в индексе сердце–средостение выявлено не было [35]. Также была отмечена корреляция между СВ 99mTc-MIBI и:
- уровнем BNP (r=0,31);
- конечно-систолическим (r=0,39) и диастолическим (r=0,49) объёмами;
- фракцией выброса ЛЖ (r=0,52);
- пиковой скоростью наполнения ЛЖ (r=0,44).
По данным анализа Каплана–Мейера, СВ >28% прогнозировала прогрессию ХСН.
В исследовании M. Yamanaka и соавт. 2021 г. [36] у пациентов с клиническими признаками неишемической кардиомиопатии выполняли ПСМ с 99mTc-MIBI по протоколу раннего (45 мин) и отсроченного (4 ч) сканирования в покое, а также магнитно-резонансную томографию сердца с контрастированием. Сегменты миокарда, в которых при раннем сканировании наблюдалось нормальное накопление РФП, а при отсроченном исследовании выявлялись дефекты перфузии, достоверно чаще были ассоциированы с феноменом отсроченного контрастирования на магнитно-резонансной томографии. Это свидетельствует о том, что в зонах даже минимальных фиброзных изменений, характерных для ранних стадий кардиомиопатии, имеет место нарушение митохондриальной функции. Поскольку проведение отсроченного сканирования при сцинтиграфии является простым и необременительным и не требует дополнительного введения РФП, данную методику авторы рекомендуют для ранней диагностики повреждения миокарда при кардиомиопатиях.
В исследование K. Takehana и соавт. [37] были включены пациенты (n=20) с ДКМП (конечно-систолический объём ЛЖ 177±78 мл, фракция выброса ЛЖ 28,2±12,4%). По результатам ПСМ по протоколу раннего (через 1 ч) и отсроченного (через 3 ч) сканирования было выделено три подгруппы сегментов миокарда: с ускоренным, нормальным и замедленным вымыванием. В группе с ускоренным вымыванием систолическое утолщение и систолическое движение стенки ЛЖ было достоверно снижено по сравнению с двумя другими группами, между которыми, в свою очередь, достоверных различий не наблюдалось. Фракция выброса ЛЖ имела сильные отрицательные корреляционные связи с количеством сегментов с ускоренным вымыванием (r=–0,65, p <0,01) и глобальной СВ 99mTc-MIBI. Поскольку СВ 99mTc-MIBI связана с дисфункцией мембран митохондрий, ускоренный клиренс РФП может указывать на важную роль МД в патофизиологии ДКМП.
Похожие результаты опубликованы научной группой M.K. Shiroodi и соавт. [38], которая изучала взаимосвязи между СВ РФП, функциональным классом ХСН по системе New York Heart Association и функциональными параметрами ЛЖ по данным синхронизированной с эхокардиограммой перфузионной ОФЭКТ миокарда. Показана достоверная (p <0,05) корреляция СВ 99mTc-MIBI с:
- конечно-диастолическим (r2=0,216) и конечно-систолическим (r2=0,23) объёмами — положительная;
- кинезом стенки ЛЖ (r2=0,54) — положительная;
- фракцией выброса ЛЖ (r2=0,679) — отрицательная.
СВ 99mTc-MIBI достоверно росла по мере увеличения функционального класса ХСН, что позволило авторам сделать вывод о важности данного инструмента в оценке степени повреждения миокарда, особенно у пациентов с идиопатической ДКМП.
Интересное, с точки зрения используемых методик, исследование было выполнено D. Hayashi и соавт. [14]. Двадцати пациентам с ДКМП была выполнена оценка СВ 99mTc-MIBI, стресс-эхокардиография с добутамином и эндомиокардиальная биопсия с количественным анализом экспрессии митохондриальной РНК (мРНК) и анализом микроструктуры митохондрий посредством электронной микроскопии. У пациентов с ДКМП была отмечена достоверная корреляция СВ 99mTc-MIBI с изменениями скорости увеличения давления в ЛЖ на фоне увеличивающихся доз добутамина и выраженностью повреждений митохондрий, в соответствии с тяжестью дегенерации крист (r=0,88; p=0,048) и наличием гликогенположительных зон (r=0,90; p=0,044) по данным электронной микроскопии. Пациенты с ускоренным вымыванием 99mTc-MIBI (>24,3%) отличались более высокими значениями скорости увеличения давления в ЛЖ по сравнению с теми, у кого данный показатель был меньше указанного порогового значения. Количество мРНК митохондриальных ферментов, связанных с переносом электронов, было более значительно снижено в подгруппе пациентов с ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI. Данное исследование впервые продемонстрировало связь между ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI и снижением экспрессии мРНК и нарушением микроструктуры митохондрий у пациентов с ДКМП.
Гипертрофическая кардиомиопатия
Особенности СВ 99mTc-MIBI изучались у пациентов у гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) [39–42]. В условиях данной патологии повреждение митохондрий кардиомиоцитов является первичным и обусловлено генетическими факторами.
В работе M. Sun и соавт. [41] было обследовано 15 пациентов с ГКМП и показано, что СВ 99mTc-MIBI в этой группе статистически значимо выше, чем в группе контроля. Также в группе ГКМП авторы выявили зависимость между СВ и максимальной толщиной стенки ЛЖ. Ускоренное вымывание 99mTc-MIBI в группе ГКМП может быть обусловлено мутациями ДНК митохондрий.
S. Isobe и соавт. [42] выделили две подгруппы пациентов с ГКМП: с ускоренным (≥22,5%) и «нормальным» (<22,5%) клиренсом 99mTc-MIBI. Пациентам также выполняли прямое измерение давления в обоих желудочках и эхокардиографию в сочетании со электростимуляцией предсердий. Была обнаружена значимая положительная корреляция между СВ 99mTc-MIBI с пиковым и базальным давлением в ЛЖ (r=0,63, p <0,005; r=0,67, p <0,0005 соответственно), а также уровнем BNP (r=0,57, p <0,005). Отрицательная ассоциативная связь наблюдалась между СВ и скоростью увеличения давления в ЛЖ (r=–0,63, p <0,005). В группе с ускоренным вымыванием 99mTc-MIBI, по сравнению с пациентами без таковой, значения толщины стенки ЛЖ и отношения скорости трансмитрального потока к скорости движения кольца митрального клапана были значимо выше. Данное исследование впервые демонстрирует взаимосвязь между стресс-индуцированными изменениями центральной гемодинамики и показателями клиренса 99mTc-MIBI у пациентов с ГКМП. Авторы акцентируют внимание на возможности применения данного метода для неинвазивной оценки тяжести нарушений гемодинамики и прогноза в рассматриваемой категории больных.
Саркоидоз сердца
Научной группой M. Sarai и соавт. продемонстрировано, что СВ 99mTc-MIBI возможно использовать для функциональной оценки сердца при кардиальном саркоидозе на фоне стероидной терапии [43]. В частности, количественная (т.е. основанная на разности счёта на ранних и отсроченных сканах) оценка СВ 99mTc-MIBI была лучше, чем визуальная оценка регионального вымывания в аспекте прогнозирования восстановления диастолической функции ЛЖ при саркоидозе. Так, при визуальном анализе как до, так и после 6-месячной терапии, не было выявлено достоверных различий в размере дефекта перфузии, тогда как при количественном анализе имело место достоверное снижение СВ РФП после лечения (25±5% против 17±5% соответственно, p <0,0001). Авторами была показана ассоциация между динамикой СВ и восстановлением диастолической функции ЛЖ при длительной терапии стероидами.
В исследовании M. Suzuki и соавт. 2022 г. [44] описана более выраженная динамика размеров дефектов перфузии на отсроченных сканах 99mTc-MIBI при саркоидозе, по сравнению с пациентами без такового (3,0 [от −1,0 до 5,0] против 0,0 [от −0,5 до 1,0], p=0,010). Кроме того, у пациентов с саркоидозом была выявлена более выраженная динамика снижения накопления 18F-фтордезоксиглюкозы по данным ранней и отсроченной ПЭТ, чем у пациентов без саркоидоза. Эти исследования свидетельствуют о снижении способности миокарда удерживать индикатор вследствие метаболических нарушений.
Системные митохондриальные заболевания
Существуют единичные сообщения об ускоренном вымывании 99mTc-MIBI у пациентов с митохондриальной энцефаломиопатией с одновременным повышением накопления 123I-фенил-метил-пентадекановой кислоты (123I-BMIPP, аналог свободных жирных кислот), что свидетельствует о дисбалансе в энергетическом состоянии кардиомиоцитов [45], в том числе при генетических поломках в ДНК митохондрий [46].
В работе M. Ikawa и соавт. [19] для оценки повреждения дыхательный цепи митохондрии у пациентов с первичной мутацией митохондриальной ДНК была выполнена сцинтиграфия сердца с 99mTc-MIBI и 123I-BMIPP. Авторы приводят результаты обследования 5 пациентов. При выраженном вовлечении сердечной мышцы в патологический процесс отмечалось значимое снижение накопления и ускорение вымывания 99mTc-MIBI в сочетании с повышением накопления 123I-BMIPP (перфузионно-метаболическое несоответствие). Авторы объясняют первый феномен нарушением трансмембранного потенциала митохондрий, а второй — увеличением пула триглицеридов в крови. Таким образом, выявление перфузионно-метаболического несоответствия может быть использовано для оценки тяжести нарушения дыхательной цепи митохондрий. Важным аспектом данной работы было то, что в отличие от гипертрофической и застойной сердечной недостаточности было выявлено усиление аккумуляции 123I-BMIPP в миокарде, что может быть использовано для дифференциальной диагностики первичной мутации митохондриальной ДНК с другими формами кардиомиопатий.
Пересадка сердца
В работе Е.В. Мигуновой и соавт. [47] показано, что у пациентов с пересаженным сердцем ускоренное вымывание индикатора ассоциировано с гистохимическими признаками острого отторжения лёгкой степени, такими как очаговые периваскулярные и интерстициальные инфильтраты мононуклеарными клетками. Авторы делают вывод, что определение коэффициента вымывания РФП позволяет выявить сегменты с нарушенной митохондриальной функцией, что может помочь клиницистам в дифференциальной диагностике криза отторжения с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца.
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТААНАЛИЗА
При выполнении метаанализа тестировалась гипотеза, что значения СВ в группе патологии статистически значимо выше, по сравнению с контролем. Для выполнения метаанализа были отобраны 6 исследований с дизайном типа «случай–контроль» [18, 33, 34, 38, 41, 46]. Результаты представлены на рис. 3.
Рис. 3. Результаты метаанализа (k=6 исследований). Средние различия варьировали от 5,3000 до 14,9900; большинство оценок были положительными (100%). Средняя оценка разницы на основе модели случайных эффектов составила 9,5771 (95% доверительный интервал: 6,6001–12,5540); средний результат значимо отличался от нуля (z=6,3053; p <0,0001).
ПЕРСПЕКТИВЫ И ОГРАНИЧЕНИЯ МЕТОДА
Метод оценки клиренса 99mTc-MIBI может быть использован в других, не упомянутых в данном обзоре, сферах кардиологии. В частности, представляется перспективным оценка МД у пациентов с ХСН с сохранённой (СНсФВ) и сниженной фракцией выброса ЛЖ, а также для оценки кардиотоксичности при использовании препаратов на основе доксорубицина.
В экспериментальном исследовании на изолированных сердцах крыс показано, что введение в перфузионную смесь доксорубицина приводит к снижению накопления 99mTc-MIBI, причём увеличение концентрации доксорубицина вызывало дозозависимое прогрессирующее снижение захвата РФП. Более того, через 5 мин инфузии доксорубицина способность миокарда фиксировать 99mTc-MIBI была нарушена настолько, что не удерживалась не только инъецированная доза, но вымывался до исходного уровня ранее попавший в сердце индикатор [48]. В продолжение эксперимента проводились исследования in vivo спустя 14 дней после внутрибрюшинной инъекции доксорубицина крысам. Было показано, что при увеличении дозы доксорубицина наблюдается достоверное снижение накопления 99mTc-MIBI (от 2,3±0,3% до 0,9±0,2% введённой дозы/г при дозе доксорубицина 10 мг/кг, p <0,05). Введение доксорубицина в дозе 10 мг/ кг вызывало троекратное увеличение количества визуально повреждённых митохондрий в поле зрения.
Число больных с СНсФВ в РФ достигло 53% в популяции больных с ХСН, а в Европе и США на их долю приходится 51–63%. Фенотипическое многообразие СНсФВ связано с влиянием ряда факторов риска, которые инициируют активацию одного или нескольких патофизиологических механизмов, в том числе МД. Выделение среди пациентов с СНсФВ когорты с ускоренным клиренсом 99mTc-MIBI может способствовать лучшей стратификации риска этих больных [49]. Кроме того, рассматриваемая методика может применяться для оценки влияния перспективных препаратов фармакотерапии ХСН, а также прогнозирования эффективности сердечной ресинхронизирующей терапии и использования кардиовертеров-дефибрилляторов.
Несмотря на представленную в обзоре доказательную фундаментальную и клиническую базу, необходимо отметить, что исследований СВ 99mTc-MIBI довольно мало. В анализируемой литературе не было найдено ни одного систематического обзора или метаанализа. Кроме того, отсутствуют рандомизированные исследования, в которых клиренс 99mTc-MIBI был бы использован для определения тактики лечения. Вероятно, это может быть связано с факторами, влияющими на показатели вымывания: возраст пациентов, пол, основная патология. Как протокол сбора данных, так и подходы к определению СВ 99mTc-MIBI не стандартизированы. Пограничное значение нормального и патологического клиренса данного РФП не определены. В первую очередь это относится к значениям клиренса в норме (табл. 1), которые демонстрируют высокую вариабельность. Имеются различия в формулах вычисления СВ: в ряде работ используется коррекция на период полураспада 99mTc и/или учёт сцинтилляционного счёта в области средостения, в других — нет. Большинство исследований выполнены на небольших выборках пациентов. Только в одной работе имеется корреляция радиологических находок, характеризующих МД, с микроскопией данных органелл [14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обратное перераспределение 99mTc-MIBI и его ускоренный клиренс представляют собой универсальный неспецифический сцинтиграфический паттерн повреждения миокарда, в основе которого лежит МД. Анализ литературы свидетельствует о том, что наибольшая доказательная база клинического использования данного метода имеет место при ХСН неишемического генеза.
В исследованиях in vivo показана взаимосвязь ускоренного клиренса 99mTc-MIBI с:
- данными микроскопии митохондрий и гистологического исследования миокарда;
- сократимостью и гемодинамикой ЛЖ;
- уровнем натрийуретических пептидов;
- толерантностью к физическим нагрузкам;
- тяжестью коронарного атеросклероза;
- окислительным метаболизмом миокарда;
- уровнем риска сердечно-сосудистых событий.
Корреляция с показателями сцинтиграфии сердца с 123I-MIBG особенно значима в связи с тем, что 99mTc-MIBI является гораздо более дешёвым, доступным и широко распространённым РФП по сравнению с 123I-MIBG, требующим циклотронного производства йода-123. СВ 99mTc-MIBI из сердца может быть эффективной методикой для in vivo оценки и мониторинга митохондриального повреждения в клинической медицине. Необходимы дальнейшие исследования для верификации метода в качестве неинвазивной оценки функции митохондрий.
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Наибольший вклад распределён следующим образом: М.О. Гуля — подбор и анализ литературных данных, написание текста статьи, подготовка таблицы и иллюстраций; К.В. Завадовский — концепция и дизайн статьи, написание текста статьи.
Об авторах
Марина Олеговна Гуля
Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр
Email: mgulyatomsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5689-9754
SPIN-код: 3064-3773
Scopus Author ID: 56700201800
ResearcherId: M-1017-2016
канд. мед. наук
Россия, ТомскКонстантин Валерьевич Завадовский
Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр
Автор, ответственный за переписку.
Email: konstzav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1513-8614
SPIN-код: 5081-3495
ResearcherId: F-9990-2014
д-р мед. наук
Россия, ТомскСписок литературы
- Vaduganathan M., Mensah G.A., Turco J.V., et al. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk // Journal of the American College of Cardiology. 2022. Vol. 80, N 25. P. 2361–2371. doi: 10.1016/j.jacc.2022.11.005
- Murray A.J., Edwards L.M., Clarke K. Mitochondria and heart failure // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2007. Vol. 10, N 6. P. 704–711. doi: 10.1097/MCO.0b013e3282f0ecbe. Erratum in: Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2011. Vol. 14, N 1. P. 111.
- Ventura-Clapier R., Garnier A., Veksler V. Energy metabolism in heart failure // The Journal of Physiology. 2004. Vol. 555, N 1. P. 1–13. doi: 10.1113/jphysiol.2003.055095
- Dedkova E.N., Blatter L.A. Measuring mitochondrial function in intact cardiac myocytes // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2012. Vol. 52, N 1. P. 48–61. doi: 10.1016/j.yjmcc.2011.08.030
- Schuster A., Morton G., Chiribiri A., et al. Imaging in the management of ischemic cardiomyopathy: special focus on magnetic resonance // Journal of the American College of Cardiology. 2012. Vol. 59, N 4. P. 359–370. doi: 10.1016/j.jacc.2011.08.076
- Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J., et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration // BMJ. 2009. Vol. 339, N 1. P. b2700. doi: 10.1136/bmj.b2700
- Boschi A., Uccelli L., Marvelli L., et al. Technetium-99m Radiopharmaceuticals for Ideal Myocardial Perfusion Imaging: Lost and Found Opportunities // Molecules. 2022. Vol. 27, N 4. P. 1188. doi: 10.3390/molecules27041188
- Завадовский К.В., Веснина Ж.В., Анашбаев Ж.Ж., и др. Современное состояние ядерной кардиологии в Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2022. Т. 27, № 12. С. 105–114. doi: 10.15829/1560-4071-2022-5134
- Piwnica-Worms D., Kronauge J.F., Chiu M.L. Enhancement by tetraphenylborate of technetium-99m-MIBI uptake kinetics and accumulation in cultured chick myocardial cells // Journal of nuclear medicine. 1991. Vol. 32, N 10. P. 1992–1999.
- Backus M., Piwnica-Worms D., Hockett D., et al. Microprobe analysis of Tc-MIBI in heart cells: calculation of mitochondrial membrane potential // American Journal of Physiology-Cell Physiology. 1993. Vol. 265, N 1. P. C178–C187. doi: 10.1152/ajpcell.1993.265.1.C178
- Crane P., Laliberté R., Heminway S., et al. Effect of mitochondrial viability and metabolism on technetium-99m-sestamibi myocardial retention // European Journal of Nuclear Medicine. 1993. Vol. 20, N 1. P. 20–25. doi: 10.1007/BF02261241
- Fukushima K., Momose M., Kondo C., et al. Myocardial kinetics of (201)Thallium, (99m)Tc-tetrofosmin, and (99m)Tc-sestamibi in an acute ischemia-reperfusion model using isolated rat heart // Annals of Nuclear Medicine. 2007. Vol. 21, N 5. P. 267–273. doi: 10.1007/s12149-007-0019-x
- Masuda A., Yoshinaga K., Naya M., et al. Accelerated (99m)Tc-sestamibi clearance associated with mitochondrial dysfunction and regional left ventricular dysfunction in reperfused myocardium in patients with acute coronary syndrome. EJNMMI Research. 2016. Vol. 6, N 1. P. 41. doi: 10.1186/s13550-016-0196-5
- Hayashi D., Ohshima S., Isobe S., et al. Increased (99m)Tc-sestamibi washout reflects impaired myocardial contractile and relaxation reserve during dobutamine stress due to mitochondrial dysfunction in dilated cardiomyopathy patients // Journal of the American College of Cardiology. 2013. Vol. 61, N 19. P. 2007–2017. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.074
- Othman M.O.M., Moustafa H.M., El-Ghany M.M.A., et al. The value of myocardial MIBI washout rate in risk stratification of coronary artery disease. Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine. 2021. Vol. 52, N 1. doi: 10.1186/s43055-020-00382-0
- Henzlova M.J., Duvall W.L., Einstein A.J., et al. ASNC imaging guidelines for SPECT nuclear cardiology procedures: Stress, protocols, and tracers // Journal of Nuclear Cardiology. 2016. Vol. 23, N 3. P. 606–639. doi: 10.1007/s12350-015-0387-x. Erratum in: Journal of Nuclear Cardiology. 2016. Vol. 23, N 3. P. 640–642.
- Dorbala S., Ananthasubramaniam K., Armstrong I.S., et al. Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) Myocardial Perfusion Imaging Guidelines: Instrumentation, Acquisition, Processing, and Interpretation // Journal of Nuclear Cardiology. 2018. Vol. 25, N 5. P. 1784–1846. doi: 10.1007/s12350-018-1283-y
- Du B., Li N., Li X., et al. Myocardial washout rate of resting 99mTc-Sestamibi (MIBI) uptake to differentiate between normal perfusion and severe three-vessel coronary artery disease documented with invasive coronary angiography // Annals of Nuclear Medicine. 2014. Vol. 28, N 3. P. 285–292. doi: 10.1007/s12149-013-0803-8
- Ikawa M., Kawai Y., Arakawa K., et al. Evaluation of respiratory chain failure in mitochondrial cardiomyopathy by assessments of 99mTc-MIBI washout and 123I-BMIPP/99mTc-MIBI mismatch // Mitochondrion. 2007. Vol. 7, N 1-2. P. 164–170. doi: 10.1016/j.mito.2006.11.008
- Takeishi Y., Sukekawa H., Fujiwara S., et al. Reverse redistribution of technetium-99m-sestamibi following direct PTCA in acute myocardial infarction // Journal of nuclear medicine. 1996. Vol. 37, N 8. P. 1289–1294.
- Fujiwara S., Takeishi Y., Hirono O., et al. Reverse redistribution of 99m Tc-sestamibi after direct percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial infarction: relationship with wall motion and functional response to dobutamine stimulation // Nuclear Medicine Communications. 2001. Vol. 22, N 11. P. 1223–1230. doi: 10.1097/00006231-200111000-00009
- Ono S., Yamaguchi H., Takayama S., et al. [Rest delayed images on 99mTc-MIBI myocardial SPECT as a noninvasive screen for the diagnosis of vasospastic angina pectoris] // Kaku Igaku. 2002. Vol. 39, N 2. P. 117–124. (In Japanese).
- Chen Y., Pang Z.K., Wang J., et al. Serial Changes of 99mTc-Sestamibi Washout Due to Coronary Spasm Captured by Dynamic Myocardial Perfusion Imaging With Cardiac Dedicated CZT-SPECT: a Case Report // Circulation: Cardiovascular Imaging. 2022. Vol. 15, N 3. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.121.013687
- Kato T., Noda T., Tanaka S., et al. Impact of accelerated washout of Technetium-99m-sestamibi on exercise tolerance in patients with acute coronary syndrome: single-center experience // Heart and Vessels. 2022. Vol. 37, N 9. P. 1506–1515. doi: 10.1007/s00380-022-02058-3
- Bengel F.M., Permanetter B., Ungerer M., et al. Non-invasive estimation of myocardial efficiency using positron emission tomography and carbon-11 acetate--comparison between the normal and failing human heart // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2000. Vol. 27, N 3. P. 319–326. doi: 10.1007/s002590050040
- Hoff J., Burchert W., Börner A.R., et al. [1-(11)C]Acetate as a quantitative perfusion tracer in myocardial PET // Journal of nuclear medicine. 2001. Vol. 42, N 8. P. 1174–1182.
- Zavadovsky K.V., Mochula A.V., Maltseva A.N., et al. The current status of CZT SPECT myocardial blood flow and reserve assessment: Tips and tricks // Journal of Nuclear Cardiology. 2022. Vol. 29, N 6. P. 3137–3151. doi: 10.1007/s12350-021-02620-y
- Wu I.C., Ohsawa I., Fuku N., et al. Metabolic analysis of 13C-labeled pyruvate for noninvasive assessment of mitochondrial function // Annals of the New York Academy of Sciences. 2010. Vol. 1201, N 1. P. 111–120. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05636.x
- Завадовский К.В., Мишкина А.И., Мочула А.В., и др. Методика устранения артефактов движения сердца при выполнении перфузионной сцинтиграфии миокарда // Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2017. Т. 7, № 2. С. 56–64. doi: 10.21569/2222-7415-2017-7-2-56-64
- Завадовский К.В., Мочула А.В., Врублевский А.В., и др. Роль нагрузочной динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с определением резерва миокардиального кровотока в оценке значимости стенозов коронарных артерий // Российский кардиологический журнал. 2019. Т. 24, № 12. С. 40–46. doi: 10.15829/1560-4071-2019-12-40-46
- Zavadovsky K.V., Mochula A.V., Maltseva A.N., et al. The diagnostic value of SPECT CZT quantitative myocardial blood flow in high-risk patients // Journal of Nuclear Cardiology. 2022. Vol. 29, N 3. P. 1051–1063. doi: 10.1007/s12350-020-02395-8
- Knuuti J., Wijns W., Saraste A., et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes // European Heart Journal. 2020. Vol. 41, N 3. P. 407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. Erratum in: European Heart Journal. 2020. Vol. 41, N 44. P. 4242.
- Kumita S., Seino Y., Cho K., et al. Assessment of myocardial washout of Tc-99m-sestamibi in patients with chronic heart failure: comparison with normal control // Annals of Nuclear Medicine. 2002. Vol. 16, N 4. P. 237–242. doi: 10.1007/BF03000101
- Sugiura T., Takase H., Toriyama T., et al. Usefulness of Tc-99m methoxyisobutylisonitrile scintigraphy for evaluating congestive heart failure // Journal of Nuclear Cardiology. 2006. Vol. 13, N 1. P. 64–68. doi: 10.1016/j.nuclcard.2005.10.003
- Matsuo S., Nakae I., Tsutamoto T., et al. A novel clinical indicator using Tc-99m sestamibi for evaluating cardiac mitochondrial function in patients with cardiomyopathies // Journal of Nuclear Cardiology. 2007. Vol. 14, N 2. P. 215–220. doi: 10.1016/j.nuclcard.2006.10.022
- Yamanaka M., Takao S., Otsuka H., et al. The Utility of a Combination of 99mTc-MIBI Washout Imaging and Cardiac Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Cardiomyopathy // Annals of Nuclear Cardiology. 2021. Vol. 7, N 1. P. 8–16. doi: 10.17996/anc.21-00124
- Takehana K., Maeba H., Ueyama T., et al. Direct correlation between regional systolic function and regional washout rate of ⁹⁹mTc-sestamibi in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Nuclear Medicine Communications. 2011. Vol. 32, N 12. P. 1174–1178. doi: 10.1097/MNM.0b013e32834b60be
- Shiroodi M.K., Shafiei B., Baharfard N., et al. 99mTc-MIBI washout as a complementary factor in the evaluation of idiopathic dilated cardiomyopathy (IDCM) using myocardial perfusion imaging // The International Journal of Cardiovascular Imaging. 2012. Vol. 28, N 1. P. 211–217. doi: 10.1007/s10554-010-9770-5
- Morishita S., Kondo Y., Nomura M., et al. Impaired retention of technetium-99m tetrofosmin in hypertrophic cardiomyopathy // The American Journal of Cardiology. 2001. Vol. 87, N 6. P. 743–747. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01494-6
- Thet-Thet-Lwin, Takeda T., Wu J., et al. Enhanced washout of 99mTc-tetrofosmin in hypertrophic cardiomyopathy: quantitative comparisons with regional 123I-BMIPP uptake and wall thickness determined by MRI // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2003. Vol. 30, N 7. P. 966–973. doi: 10.1007/s00259-003-1163-8
- Sun M., Li Y., Li N., et al. Preliminary clinical investigation of 99mTc-methoxyisobutylisonitrile washout rate in hypertrophic cardiomyopathy // Nuclear Medicine Communications. 2008. Vol. 29, N 8. P. 686–689. doi: 10.1097/MNM.0b013e3283009f36
- Isobe S., Ohshima S., Unno K., et al. Relation of 99mTc-sestamibi washout with myocardial properties in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Journal of Nuclear Cardiology. 2010. Vol. 17, N 6. P. 1082–1090. doi: 10.1007/s12350-010-9266-7
- Sarai M., Motoyama S., Kato Y., et al. (99m)Tc-MIBI Washout Rate to Evaluate the Effects of Steroid Therapy in Cardiac Sarcoidosis // Asia Oceania journal of nuclear medicine & biology. 2013. Vol. 1, N 2. P. 4–9.
- Suzuki M., Izawa Y., Fujita H., et al. Efficacy of myocardial washout of 99mTc-MIBI/Tetrofosmin for the evaluation of inflammation in patients with cardiac sarcoidosis: comparison with 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography findings // Annals of Nuclear Medicine. 2022. Vol. 36, N 6. P. 544–552. doi: 10.1007/s12149-022-01735-7
- Zavadovsky K.V., Gulya M.O., Lishmanov Y.B., Lebedev D.I. Perfusion and metabolic scintigraphy with (123)I-BMIPP in prognosis of cardiac resynchronization therapy in patients with dilated cardiomyopathy // Annals of Nuclear Medicine. 2016. Vol. 30, N 5. P. 325–333. doi: 10.1007/s12149-016-1064-0
- Matsuo S., Nakajima K., Kinuya S., et al. Cardiac scintigraphic findings of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: A case report // Experimental and clinical cardiology. 2008. Vol. 13, N 2. P. 93–95.
- Мигунова Е.В., Нефедова Г.А., Кудряшова Н.Е., и др. Оценка митохондриальной дисфункции пересаженного сердца радионуклидным методом (два клинических наблюдения) // Russian Electronic Journal of Radiology. 2020. Т. 10, № 3. С. 156–164. doi: 10.21569/2222-7415-2020-10-3-156-164
- Safee Z.M., Baark F., Waters E.C.T., et al. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity using perfusion-corrected 99mTc sestamibi SPECT // Scientific Reports. 2019. Vol. 9, N 1. P. 216. doi: 10.1038/s41598-018-36721-5
- Мочула А.В., Копьева К.В., Мальцева А.Н., и др. Резерв коронарного кровотока у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка // Российский кардиологический журнал. 2022. Т. 27, № 2. С. 44–52. doi: 10.15829/1560-4071-2022-4743
Дополнительные файлы
