Возможности и ограничения магнитно-резонансной томографии для диагностики эндоцервикальных аденокарцином шейки матки

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Несмотря на широкое внедрение профилактических мероприятий и цитологического скрининга, а также активное лечение предраковых заболеваний, заболеваемость раком шейки матки (РШМ) остаётся на высоком уровне. По данным Всемирной организации здравоохранения, РШМ занимает 4-е место по распространённости и смертности от злокачественных новообразований у женщин в мире [1]. В развитых странах отмечается тенденция к снижению заболеваемости [1, 2]. В России РШМ стабильно занимает 5-е место в структуре онкологической заболеваемости и 10-е место в структуре онкологической смертности. При этом большинство вновь выявленных случаев заболевания приходится на женщин репродуктивного возраста (40–49 лет). В течение последнего десятилетия на 10% выросло число таких пациенток [3].

По данным метаанализа, проведённого в 2011 году, отмечается рост числа случаев выявления РШМ, ассоциированного с вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16-го, 18-го, 31-го и других типов. Так, среди плоскоклеточных карцином шейки матки, которые до 90% случаев ассоциированы с ВПЧ, чаще всего преобладает 16-й тип (59,3% случаев) [4]. Второй по частоте встречаемости гистологический вариант карциномы шейки матки — аденокарцинома (АКШМ) — в 75% случаев ассоциирована с ВПЧ, при этом в зависимости от стран преобладает 18-й или 16-й тип. 18-й тип ВПЧ выявлен в 36,8% случаев среди всех ВПЧ-положительных АКШМ [5, 6]. Другие гистологические типы злокачественных новообразований диагностируются не более чем в 1% случаев [7, 8]. Группа АКШМ отличается значительной неоднородностью гистологических подтипов. Связь АКШМ и ВПЧ легла в основу новой патогенетической классификации IECC от 2018 года (International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification). Среди ВПЧ-зависимых АКШМ выделяют обычный тип, виллогландулярный, муцинозный, кишечный, перстневидный и ВПЧ-ассоциированную аденокарциному без дополнительного уточнения. К ВПЧ-независимым АКШМ, которые составляют 15–20%, относят желудочный, светлоклеточный, мезонефральный, серозный, эндометриоидный подтипы карциномы, а также аденокарциному без дополнительного уточнения [9, 10].

Разделение на группы — ВПЧ-зависимые и независимые эндоцервикальные аденокарциномы — определено клиническими особенностями, различным биологическим поведением опухолей, разным прогнозом и ответом на лечение. Типичным вариантом является наиболее распространённая ВПЧ-ассоциированная эндоцервикальная аденокарцинома, составляющая ~75% всех эндоцервикальных аденокарцином [10]. Эндоцервикальные аденокарциномы муцинозного типа составляют ~10% всех эндоцервикальных аденокарцином, ассоциированных с ВПЧ [9, 11]. Эндоцервикальная аденокарцинома эндометриоидного типа также встречается редко. При использовании строгих диагностических критериев она составляет менее 1% всех АКШМ и возникает на фоне эндометриоза [9, 11].

На фоне проведения скрининга и профилактики РШМ отмечается снижение заболеваемости и смертности от инвазивной плоскоклеточной карциномы шейки матки. При этом в последние десятилетия отмечается рост АКШМ с 5% до 20% [4, 10, 12]. Помимо диагностических трудностей, АКШМ характеризуются более агрессивным течением, ранним метастазированием, более низкой чувствительностью к воздействию лучевой и лекарственной терапии и представляет серьёзную проблему онкогинекологической практики [13–15]. Особенности локализации и течения АКШМ при очевидных диагностических проблемах приводят к закономерному результату, выражающемуся в выявлении опухолевого процесса на более поздних стадиях, высокой частоте рецидивов и смертности [4, 12]. Таким образом, краеугольный камень успешного лечения — совершенствование диагностических мероприятий и формирование алгоритмов ранней диагностики данного заболевания.

В настоящее время, по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) от 2019 года, стадии IA2, IB1 и IIA1 относятся к локализованным формам РШМ, стадии IB2 и IIA2–IVA расценивают как местнораспространённые, а опухоли, имеющие отдалённые метастазы, соответствуют распространённой стадии опухолевого процесса (IVB) [16]. Клиническое стадирование РШМ, в частности и АКШМ, согласно пересмотренной классификации FIGO от 2018 года, основывается на комплексном обследовании и включает данные анамнеза, физикального осмотра, морфологическую верификацию, а также результаты лучевых методов диагностики: магнитно-резонансной томографии (МРТ), ультразвукового исследования, компьютерной томографии и позитронно-эмиссионной компьютерной томографии. Верное клиническое стадирование при впервые выявленном заболевании имеет определяющее влияние на успех дальнейшего лечения и прогноз [7, 16]. Стадирование локализованных форм РШМ основывается на размерах опухоли, в то же время размер первичного очага в шейке матки не будет играть значения при местнораспространённом опухолевом процессе, когда речь идёт о переходе опухоли на влагалище, параметрий, мочеточники и смежные органы. Несмотря на то, что при стадировании РШМ учитывается размер первичной опухоли, в последнем сообщении FIGO упоминается, что глубина инвазии более 50% толщины стромы шейки матки и поражение наружных отделов стромального кольца являются факторами неблагоприятного прогноза и увеличивают частоту рецидивов [16].

Говоря об АКШМ, которые развиваются не из области аденосквамозного соединения (как это позиционируется при плоскоклеточной карциноме шейки матки), а из глубины цервикального канала, внутри крипт, надо отметить, что эта особенность находит отражение в типе роста опухоли, который носит преимущественно эндофитный характер, что сопряжено с отсутствием ранних клинических проявлений и поздним обнаружением опухоли. Развитие опухоли в глубоких отделах эндоцервикса, ближе к внутреннему зеву шейки матки, приводит к тому, что опухоль одновременно распространяется на перешеек матки и эндометрий, расположенные в непосредственной близости, и инфильтрирует строму шейки матки и миометрий, имитируя рак эндометрия. При визуализации опухоли (методами ультразвукового исследования, МРТ и компьютерной томографии) на стадии одновременного вовлечения в процесс тела и шейки матки установление первичной опухолевой патологии и стадирование становятся крайне трудными задачами. Согласно классификации FIGO, при РШМ распространение опухоли на тело матки не влияет на стадию заболевания, в то время как поражение шейки матки при раке эндометрия переводит опухоль из стадии Т1 в Т2, что значимо влияет на выбор лечения и прогноз заболевания. При окончательной постановке диагноза в данных случаях ключевыми исследованиями будут являться гистологическое и иммуногистохимическое. Иммуногистохимические маркёры для дифференциальной диагностики — белок p16, рецепторы эстрогена и прогестерона, белок p53 [17]. Положительное окрашивание на белок p16 более характерно для ВПЧ-ассоциированной эндоцервикальной аденокарциномы типичного типа, а положительная реакция на рецепторы эстрогена и/или прогестерона чаще встречается при эндометриоидной аденокарциноме эндометрия, хотя может частично наблюдаться и при АКШМ [17]. Корейские исследователи во главе с J.Y. Song в 2022 году провели исследование с использованием искусственного интеллекта, обучив его дифференцировать разные подтипы РШМ и рака тела матки между собой, обозначив высокие показатели информативности предложенного алгоритма (AUC — area under curve — 0,977 для РШМ, 0,944 — для рака эндометрия, 0,939 — для дифференцировки аденокарциномы шейки и тела матки) [18].

По данным проведённого метаанализа в 2020 году, в котором рассматривали диагностическую эффективность различных методов визуализации (МРТ, ультразвуковое исследование, компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография) в оценке локального распространения опухоли и метастазов в лимфатические узлы у пациенток с впервые диагностированным РШМ, наибольшая чувствительность и специфичность для локальной распространённости РШМ была у метода МРТ. Для выявления метастазов в лимфатические узлы высокой специфичностью обладают все вышеперечисленные методы [19]. По данным ряда исследований, в том числе отечественных (работа Н.А. Рубцовой и соавт.), общая точность МРТ в определении стадии инвазивного РШМ составила 77–90% [20, 21]. МРТ обладает хорошей разрешающей способностью по отношению к мягким тканям и более точно определяет глубину инвазии и дооперационный размер опухоли, а конкретно — визуализация на Т2-взвешенных изображениях (ВИ). Однако информативность МРТ в оценке параметральной инвазии остаётся дискутабельной по настоящий момент, имея не очень высокий показатель чувствительности (~73–76%), связанный с высоким процентом ложноположительных результатов [22, 23]. Исследований, направленных на изучение особенностей визуализации эндоцервикальных аденокарцином с помощью МРТ, крайне мало.

ЦЕЛЬ

Определить диагностическую информативность МРТ в стадировании РШМ по Т-критерию, а также в оценке глубины инвазии эндоцервикальной аденокарциномы в строму шейки матки; уточнить семиотические признаки аденокарциномы и особенности роста опухоли в матке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Настоящее исследование являлось одноцентровым, ретроспективным, выборочным. В исследование для определения тенденции заболеваемости АКШМ на первом этапе работы было включено 123 пациентки с диагнозом РШМ (С53), проходивших обследование и лечение в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации в период с 2020 по 2023 год.

В исследование включались пациентки с гистологически верифицированным РШМ. Детальному анализу подлежали пациентки с АКШМ: нами проанализированы результаты обследований 22 (18%) пациенток с данным гистологическим вариантом рака. Средний возраст пациенток c АКШМ составил 56 лет (min 35 лет, max 74 года). При анализе данных исключались пациентки с плоскоклеточным раком.

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Распределение пациенток в зависимости от гистологического типа опухоли и степени дифференцировки представлено в табл. 1. Распределение пациенток по стадиям заболевания согласно классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) представлено в табл. 2.

 

Рис. 1. Дизайн исследования. МРТ — магнитно-резонансная томография; ХТ — химиотерапия; ШМ — шейка матки.

 

Таблица 1. Распределение пациенток в зависимости от гистологического типа опухоли и степени дифференцировки

Гистологический тип		Кол-во пациенток (n=22)
Эндоцервикальная аденокарцинома	Высокодифференцированная	7
	Умеренно дифференцированная	4
	Низкодифференцированная	2
Серозная аденокарцинома		3
Эндометриоидная аденокарцинома		5
Железисто-плоскоклеточный рак		1

 

Таблица 2. Распределение пациенток по стадиям заболевания согласно классификации Международной федерации акушеров-гинекологов

Стадия	Количество пациенток (n=22)
Рак in situ	2
IB	4
IB1	3
IB2	1
IIA	1
IIB	2
IIIB	1
IIIC	1
IIIC1	3
IV	2
IVB	2

 

Методы исследования

Обследование врачом акушером-гинекологом проведено у 123 женщин. При обследовании пациенток выполнялся сбор жалоб, анамнеза, бимануальное ректовагинальное обследование, осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, цитологическое исследование соскобов с шейки матки и из цервикального канала, гистологическое исследование биоптата шейки матки.

22 (18%) пациенткам была проведена мультипараметрическая МРТ органов малого таза на томографах с напряжённостью магнитного поля 1,5 Тл. Исследование выполнялось в положении пациенток на спине с использованием гибкой катушки для тела. В протокол мультипараметрической МРТ включались Т1- и Т2-ВИ, STIR, диффузионно-взвешенные изображения с b-факторами 0, 800 и 1000 c/мм², а также динамическое контрастное усиление с солями гадолиния, что соответствовало требованиям проведения МРТ по протоколу ESUR (European Society of Urogenital Radiology) [24]. По рекомендациям ESUR достаточным для диагностики патологии матки в рутинной практике является b-фактор 1000 с/мм².

По данным МРТ на Т2-ВИ оценивались: размер и глубина инвазии опухоли в строму шейки матки (пример измерения представлен на рис. 2), наличие параметральной инвазии, поражение внутреннего зева матки, поражение перешейка матки, поражение эндометрия, поражение придатков матки, поражение лимфатических узлов, наличие «питающей ножки» в опухоли. «Питающей ножкой» была обозначена область соединения опухоли и стенки матки, из которой, по нашим представлениям, исходила опухоль, и в структуре которой визуализировались питающие опухоль сосуды в артериальную и венозную фазы динамического контрастного усиления.

 

Рис. 2. Пример измерения глубины инвазии аденокарциномы шейки матки в строму и расстояния от опухоли до экзоцервикса на Т2-взвешенных изображениях в сагиттальной плоскости: a — опухоль расположена в верхней трети шейки матки, имеет глубину инвазии 8 мм и расположена на расстоянии 20 мм от наружного зева; b — опухоль расположена в верхней и средней третях шейки матки, имеет глубину инвазии 6 мм и расположена на расстоянии 16 мм от наружного зева. Опухоль обведена фиолетовой линией, эндоцервикальный канал отмечен розовыми линиями. Заключение патоморфологического исследования: высокодифференцированная эндоцервикальная аденокарцинома шейки матки; глубина инвазии в строму шейки матки 5 мм (менее 1/2 толщины стенки шейки матки); обнаружена ангиолимфатическая инвазия; опухоль врастает во внутренний зев; эндометрий в фазе секреции.

 

Оперативное лечение в объёме экстирпации матки с придатками с тазовой лимфаденэктомией выполнено 14 пациенткам (64%). У 3 пациенток (21%) оперативное лечение было проведено после курсов неоадъювантной полихимиотерапии. У 11 пациенток, у которых противоопухолевое лечение начиналось с хирургического этапа, патоморфологами были проанализированы размер и глубина инвазии АКШМ в строму шейки матки. В удалённых препаратах также оценивалось наличие инвазии опухоли в строму шейки матки, переход опухоли на влагалище, наличие параметральной инвазии, поражение тела матки (глубина инвазии в миометрий), поражение придатков матки и лимфатических узлов. Было проведено сравнение данных предоперационной МРТ, проведённой в срок не более 1 месяца до начала лечения, и данных патоморфологического исследования постоперационного материала у 11 пациенток. У 8 пациенток (36%) проводилось комплексное лечение, включающее проведение химиотерапии и сочетанной лучевой терапии.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программного приложения Microsoft Excel (Microsoft, США), JavaStat.

Этическая экспертиза

Заключение Независимого этического комитета при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол заседания № 9 от 29.09.2023): научное исследование «Возможности и ограничения МРТ в диагностике эндоцервикальных аденокарцином шейки матки» не требует заключения независимого этического комитета.

РЕЗУЛЬТАТЫ

АКШМ в нашем исследовании выявлена в 18% (22 из 123) случаев среди пациенток с диагнозом РШМ, обследованных в период 2020–2023 гг.

У 5 пациенток (23%) АКШМ была выявлена случайно при плановом осмотре гинекологом. У 13 пациенток (59%) отмечались кровянистые выделения из половых путей, у 2 пациенток (9%) — серозные выделения, у 6 пациенток (27%) манифестация заболевания возникла с тянущих болей внизу живота, у 1 пациентки (5%) имелись боли при мочеиспускании.

Фоновые заболевания шейки матки (эктропион, эрозия, хронический цервицит) в анамнезе отмечены у 8 (36%) пациенток, дисплазия шейки матки (I–III степени) — у 3 (14%). У 11 (50%) пациенток не было отмечено патологии шейки матки до установления диагноза АКШМ. Данные гинекологического осмотра представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Результаты гинекологического осмотра

Данные гинекологического осмотра	Да n (%)	Нет n (%)
Поражение шейки матки	10 (45)	12 (55)
Распространение на параметрий (клинически «тяжистость сводов»)	11 (50)	11 (50)
Распространение на влагалище	11 (50)	11 (50)

 

У 2 женщин по данным МРТ (9%) опухоль не визуализировалась. Результаты данных МРТ 22 пациенток представлены в табл. 4. Средний объём опухоли, измеренный на Т2-ВИ, составил 25 см³ (min 1 см³, max 71 см³). Расчёт диагностической информативности МРТ в оценке местной распространённости АКШМ (по Т-критерию) у 11 пациенток, которым первым этапом проводилось хирургическое лечение, показал следующие результаты:

• чувствительность — 77,78% (95% доверительный интервал — ДИ — 39,99–97,19);
• специфичность — 50,00% (95% ДИ 1,26–98,74);
• предсказательная ценность положительного результата — 87,50% (95% ДИ 62,64–96,69);
• предсказательная ценность отрицательного результата — 33,33% (95% ДИ 7,30–76,04);
• точность — 72,73% (95% ДИ 39,03–93,98).

 

Таблица 4. Результаты данных магнитно-резонансной томографии

Параметр	Да n (%)	Нет n (%)
Инвазия в строму шейки матки	17 (77)	5 (23)
Параметральная инвазия	9 (41)	13 (59)
Поражение внутреннего зева матки	12 (55)	10 (45)
Поражение перешейка матки	9 (41)	13 (59)
Поражение эндометрия	6 (27)	16 (73)
Поражение придатков матки	4 (18)	18 (82)
Поражение лимфатических узлов	9 (41)	13 (59)
Наличие центрального питающего сосуда	9 (41)	13 (59)

 

У 8 пациенток (40%) опухоль шейки матки находилась на некотором расстоянии от наружного зева, это среднее расстояние составило 11 мм (min 4 мм, max 18 мм). Таким образом, при данной локализации опухоли визуально недоступны при гинекологическом осмотре, так как наружный зев интактен. У 9 пациенток (45%) отмечалась инфильтрация влагалищной части шейки матки. Средние значения показателей измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в опухоли составили 0,833×10^-3 мм/сек (min 0,440×10^-3 мм/сек, max 0,1282×10^-3 мм/сек).

Нами выделено две формы роста опухоли в строме шейки матки: наиболее часто встречающаяся — эндофитная (75%, n=15), которая характеризовалась диффузным увеличением и бочкообразной трансформацией шейки матки (рис. 3), и экзофитная, которая в нашем исследовании встречалась в 25% случаев (n=5). Экзофитная опухоль чаще имела локализацию во влагалищной части шейки матки, при этом опухолевые массы пролабировали во влагалище либо в просвет цервикального канала (см. рис. 3). Экзофитная опухоль была представлена разными гистологическими подтипами АКШМ:

• низко- и умеренно дифференцированная типичная эндоцервикальная аденокарцинома — 2 наблюдения;
• низкодифференцированная серозная аденокарцинома — 1 наблюдение;
• аденоплоскоклеточный рак — 1 наблюдение;
• эндометриоидная эндоцервикальная аденокарцинома — 1 наблюдение.

 

Рис. 3. Форма роста аденокарциномы шейки матки. Верхний ряд изображений представлен Т2-взвешенными изображениями в сагиттальных плоскостях, нижний — в аксиальных проекциях.

 

Опухоли с эндофитной формой роста также характеризовались большим разнообразием гистологических типов и дифференцировки. Нами не было выявлено связи между формой роста опухоли и её гистологическим подтипом.

Ключевым моментом в диагностическом поиске врачей-гинекологов и рентгенологов при выявлении аденокарциномы матки была дифференциальная диагностика локализации первичной опухоли: являлись ли визуализируемые изменения в матке раком эндометрия с переходом на шейку матки или АКШМ с переходом на эндометрий. Все спорные моменты с диагностической точки зрения, в которых преобладание опухоли было в полости матки, были дополнительно просмотрены патоморфологами, и у всех пациентов была подтверждена эндоцервикальная аденокарцинома — опухоль шейки матки. Так, на основании преимущественной локализации опухоли по данным МРТ и патоморфологического исследования, ретроспективно нами было отмечено и выделено четыре типа макроструктуры опухоли в зависимости от её локализации (рис. 4):

1. преобладание опухолевых масс в шейке матки (n=13, 65%);
2. преобладание опухолевых масс в теле матки (n=2, 10%);
3. поражение эндоцервикса и эндометрия в равной степени (n=2, 10%);
4. изолированное поражение шейки матки с наличием очага отсева АКШМ в полости матки (в эндометрии), подтверждённое патоморфологическим и иммуногистохимическим исследованиями (n=3, 15%).

 

Рис. 4. Тип макроструктуры аденокарциномы шейки матки, Т2-взвешенные изображения в сагиттальной плоскости.

 

Следует отметить, что опухоли типов 2, 3 и 4 при МРТ были описаны как рак тела матки, и лишь при патоморфологическом исследовании была подтверждена первичная АКШМ.

Средняя глубина инвазии аденокарциномы в строму шейки матки по результатам патоморфологического исследования составила 8,2 мм (min 2 мм, max 15 мм). Результаты данных операционного материала представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Результаты данных операционного материала 14 пациенток

Параметр	Да n (%)	Нет n (%)
Инвазия в строму шейки матки	13 (93)	1 (7)
Параметральная инвазия	0 (0)	14 (100)
Поражение эндометрия	4 (29)	10 (71)
Поражение придатков матки	2 (14)	12 (86)
Поражение лимфатических узлов	2 (14)	12 (86)

 

Анализ сравнения глубины инвазии по данным МРТ и постоперационного патоморфологического исследования был выполнен у 11 пациенток, которым не проводилось неоадъювантного химиотерапевтического лечения (табл. 6). По данным МРТ отмечался ложноположительный результат (гипердиагностика) в оценке глубины инвазии опухоли в строму шейки матки у 2 пациенток (18%), ложноотрицательный результат (гиподиагностика) у 1 пациентки (9%). Данные МРТ и патоморфологического исследования совпали у 8 пациенток (73%). Расхождение данных МРТ и патоморфологического исследования в пределах 4 мм расценивалось как погрешность метода, так как толщина среза МРТ (измерения проводились на Т2-ВИ) составляла 4 мм.

 

Таблица 6. Данные информативности магнитно-резонансной томографии в диагностике аденокарциномы шейки матки

Параметр	Чувствительность	Специфичность	ПЦПР	ПЦОР
Оценка глубины инвазии опухоли в строму шейки матки	85,7% (ДИ 0,757–0,993)	33,3% (ДИ 0,018–0,0648)	75% (ДИ 0,673–0,883)	50% (ДИ 0,027–0,972)
Оценка стадии опухоли по Т-критерию	77,78% (ДИ 39,99–97,19)	50,00% (ДИ 1,26–98,74)	87,50% (ДИ 62,64–96,69)	33,33% (ДИ 7,30–76,04)

Примечание. ДИ — 95% доверительный интервал; ПЦПР — предсказательная ценность положительного результата; ПЦОР — предсказательная ценность отрицательного результата.

 

Таким образом, информативность МРТ в оценке глубины инвазии АКШМ в строму шейки матки составила:

• отношение шансов — 3,500 (95% ДИ 0,145–84,694);
• чувствительность — 85,7% (95% ДИ 0,757–0,993);
• специфичность — 33,3% (95% ДИ 0,018–0,0648);
• предсказательная ценность положительного результата — 75% (95% ДИ 0,673–0,883);
• предсказательная ценность отрицательного результата — 50% (95% ДИ 0,027–0,972).

При анализе отсевов АКШМ в эндометрий нами отмечен их локально инвазивный характер роста с формированием «питающей ножки» и визуализацией питающих сосудов (41%) (рис. 5).

 

Рис. 5. Рак шейки матки IIA стадии (T2aNoMo), умереннодифференцированная аденокарцинома, присутствует лимфоваскулярная инвазия. Магнитно-резонансная томография малого таза, опухоль в шейке матки и очаг отсева в эндометрий: a — комплексное изображение, слева направо и сверху вниз: Т2-взвешенное изображение, T1FS-взвешенное изображение с контрастным усилением (артериальная фаза динамического контрастного усиления), диффузионно-взвешенное изображение, карта измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). Отмечены также: опухоль (очаг отсева, стрелка), область «ножки» опухоли и питающих сосудов (пунктирная стрелка). В артериальную фазу динамического контрастного усиления определяется накопление парамагнетика базальным слоем эндометрия и сосудами в «питающей ножке» опухоли; b — сагиттальная плоскость, Т2-взвешенное изображение (слева) и T1FS+C (справа). Отмечены: первичная опухоль (стрелка), отсев в теле матки (звезда), сосуды в очаге отсева (пунктирная стрелка); с — гистологическое исследование операционного материала, окраска гематоксилином и эозином, ×10; d — иммуногистохимическое исследование, экспрессия р16. Заключение патоморфологического исследования: Умеренно дифференцированная эндоцервикальная аденокарцинома шейки матки. Опухоль врастает в строму шейки матки на глубину 1,3 см (2/3 толщины стенки шейки матки в области переходной зоны). Опухоль врастает в миометрий (на глубину 0,6 см, 1/3 толщины стенки тела матки) и эндометрий. Влагалищная часть шейки матки покрыта многослойным плоским эпителием.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Аденокарцинома и смешанные аденосквамозные поражения шейки матки в нашем исследовании выявлены в 18% (22 из 123) случаев среди пациенток с диагнозом РШМ. Эти данные подтверждают относительный рост заболеваемости АКШМ, отмеченный как зарубежными исследователями (Z.F. Chan и соавт., F. Islami и соавт.), так и российскими (О.Г. Григорук и соавт.) [4, 10, 12]. Относительное увеличение частоты встречаемости АКШМ связано, как мы полагаем, с отсутствием ярких признаков заболевания (в нашем исследовании у 48% пациенток не было визуальных изменений шейки матки при гинекологическом осмотре, и определялся интактный наружный зев по данным МРТ), а также отсутствием эффективных стратегий скрининга для их выявления. По данным проведённого A. Castanon и соавт. популяционного исследования было выявлено, что существующий цитологический скрининг неэффективен в диагностике предраковых заболеваний АКШМ (аденокарциномы in situ или высокодифференцированной железистой интраэпителиальной неоплазии шейки матки), однако способствует их выявлению на более ранних стадиях (стадии IA). Это связывают с тем, что АКШМ развиваются преимущественно в эндоцервикальном канале, внутри цервикальных крипт, что затрудняет забор материала, содержащего атипичные клетки [25]. В исследовании F. Islami и соавт. отмечен рост АКШМ in situ и инвазивных форм преимущественно у молодых женщин (35–54 года) за счёт улучшенного скрининга РШМ [12]. Схожие данные получены и в исследованиях Z.F. Chan и соавт., а также D.H. Suh и соавт. [4, 26].

Говоря о предраковых заболеваниях, предвестником эндоцервикальной аденокарциномы желудочного типа является эндоцервикальная железистая гиперплазия, в том числе атипичная аденокарцинома in situ [27, 28]. В нашем исследовании у 50% пациенток имелись фоновые заболевания шейки матки (хронический цервицит и пр.), атипичная аденокарцинома in situ отмечена у 1 пациентки, у которой в анамнезе были множественные конизации шейки матки по поводу дисплазии тяжёлой степени (CIN III). Эндометриоз наблюдался у 10 пациенток.

Несмотря на высокие показатели информативности МРТ в выявлении и оценке распространённости РШМ, в нашем исследовании у 2 пациенток (9%) с гистологически верифицированной АКШМ на томограммах с мультипараметрическим принципом сканирования опухоль не визуализировалась. Мы предполагаем, что это связано с малым объёмом опухоли и её стелющимся характером роста по ходу цервикального канала, а также с техническими ограничениями метода.

При сравнении данных МРТ и патоморфологического исследования нами получены хорошие результаты:

• общая точность МРТ в оценке глубины инвазии в строму шейки матки составила 70%, чувствительность — 87,5%;
• в оценке распространения опухоли (по Т-критерию) точность составила 72,3%, чувствительность — 77,8%.

В нашем исследовании в случае с гиподиагностикой (n=1) разночтения были связаны с опухолевым распадом, который приводил к неоднородности магнитно-резонансного сигнала на Т2-ВИ и не был учтён при измерении размера. В случаях с гипердиагностикой (n=2) несоответствие было обусловлено выраженной деформацией матки на фоне смешанной формы аденомиоза и субмукозно расположенных лейомиом.

Несмотря на достаточно большое количество преимуществ МРТ, зарубежные исследования также демонстрируют достаточно частое расхождение между клиническим стадированием и хирургическими находками с тенденцией к занижению стадии заболевания, при этом чем выше стадия, тем больше это расхождение выражено. Для АКШМ эти расхождения ещё более существенны [29, 30].

Помимо объективных ошибок, при оценке распространённости различных гистологических форм РШМ к гипердиагностике приводит сопутствующая воспалительная инфильтрация, возникающая после проведения инвазивных манипуляций на шейке матки или в результате распада крупных опухолей. Гиподиагностике же способствует скопление ретенционных кист, расположенных во влагалищной порции шейки матки, в том числе вокруг наружного зева, затрудняющих оценку структуры эпителиального покрова и подлежащей шеечной стромы [31].

Возвращаясь к теме отсевов АКШМ в эндометрий, нами отмечен локально инвазивный характер роста очагов отсева в эндометрии и ряда АКШМ, локализованных в перешейке и в средней трети эндоцервикального канала, с формированием «питающей ножки» и визуализацией питающих сосудов (41%). Данная особенность описывается впервые и не анализировалась в статьях ранее. Отмеченный неоангиогенез в опухоли, при котором она получает питание от аркуатных и крупных интрамуральных сосудов миометрия, визуализируемых методом МРТ, как мы полагаем, говорит об агрессивном характере роста опухоли, высокой вероятности лимфоваскулярной инвазии (LVI+), повышению вероятности метастазирования в лимфатические узлы и неблагоприятном прогнозе. Однако, в связи с малым количеством наблюдений и отсутствием сравнения с патоморфологическими данными (ввиду ретроспективного анализа данных), выявляемые особенности носят больше наблюдательный характер и требуют дальнейших научных изысканий.

Способность АКШМ давать отсевы в эндометрий отмечена рядом исследователей, которые объясняют это теорией «seed and soil» (теория «семени и почвы») — отсоединением части раковых клеток от первичного очага опухоли, их миграцией в полость матки и имплантацией в эндометрий [32]. Факт имплантации клеток с развитием впоследствии питающих сосудов и преобладанием роста очага отсева в матке, как мы полагаем, может быть объяснён лучшим кровоснабжением миометрия в сравнении с шейкой матки, в строме которой преобладает фиброзная ткань.

Несомненно, использование диффузионно-взвешенных изображений и анализ ИКД-карт повышают эффективность метода по сравнению со стандартными режимами МРТ [33, 34]. В исследовании F. Kuang и соавт. показано, что значения коэффициента ИКД являются надёжным маркёром для дифференциации РШМ от нормальной шейки матки с высокой диагностической точностью (значения ИКД при РШМ были значительно ниже, чем у нормальной шейки матки: 0,81±0,13×10^-3 мм²/сек против 1,41±0,10×10^-3 мм²/сек). Значения ИКД также могут быть использованы для указания степени дифференцировки и гистологического типа РШМ, хотя существует некоторое перекрытие значений. При этом стоит отметить, что чем выше значение ИКД, тем более дифференцирована опухоль [34, 35]. В нашем исследовании средний показатель ИКД в опухоли при измерении в выбранном участке (region of interest, ROI) составил 0,833×10^-3 мм²/сек (min 440×10^-3 мм²/сек, max 1282×10^-3 мм²/сек), что в целом совпадает с данными литературы.

Имеются данные о различии значений показателя ИКД между плоскоклеточной карциномой шейки матки и АКШМ: значения ИКД при плоскоклеточном раке значительно ниже [36].

В исследовании Y.-C. Lin и соавт. было показано, что при неоднозначной морфологии значение ИКД опухоли можно использовать для дифференцировки её гистологической принадлежности: средние значения ИКД были значительно ниже при раке эндометрия (0,766×10^-3 мм²/ сек), чем при РШМ (0,969×10^-3 мм²/ сек). Отмечено также, что при раке эндометрия опухоль характеризуется преимущественно продольным ростом в шейке матки, а при РШМ форма роста преимущественно овальная [37, 38]. Изучением семиотических различий между АКШМ и плоскоклеточной карциномой шейки матки занимались исследователи Е.В. Тарачкова и соавт. У 90 пациенток с гистологически верифицированным РШМ выявлено, что для аденокарциномы по сравнению с плоскоклеточным раком характерны более высокая интенсивность и меньшая неоднородность сигнала на Т2-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани [39].

Ключевым моментом в дифференциальной диагностике аденокарциномы матки по данным МРТ являлась установка локализации первичной опухоли. Так, эндоцервикальная аденокарцинома матки с поражением эндометрия и аденокарцинома эндометрия с распространением на шейку матки по сигнальным характеристикам в большинстве случаев неотличимы друг от друга. И, как показало данное исследование, однозначно не стоит полагаться только на анализ локализации большего объёма опухоли.

В нашем исследовании лишь в 65% (13 из 20) случаев гистологически подтверждённая эндоцервикальная АКШМ локализовалась исключительно в шейке матки. В 35% случаев (7 из 20) опухоль имитировала рак эндометрия, при этом опухолевые массы определялись как в полости матки, так и по ходу цервикального канала. А в случаях с очагами отсева эндоцервикальной аденокарциномы в эндометрий (3 из 20, 15%) у 2 пациенток размеры опухолевого импланта в эндометрии превышали размеры первичной опухоли шейки матки (см. рис. 5, d). Схожая тенденция роста АКШМ отмечена исследователями из института Джона Хопкинса — A. Yemelyanova и соавт. — в 2009 году. Учёные детально проанализировали 10 случаев АКШМ с одновременным поражением тела и шейки матки и пришли к выводу, что довольно часто эндометриоидные аденокарциномы с минимальным поражением шейки матки в конечном результате оказывались АКШМ [40].

На настоящий момент патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования являются объективным инструментом для дифференциальной диагностики сложных случаев аденокарциномы шейки и тела матки между собой. В то же время стоит отметить, что даже патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования не в 100% случаев позволяют установить однозначный диагноз, так как часть эндометриоидных аденокарцином довольно сложно отличить от эндоцервикальной АКШМ: возможно частичное окрашивание АКШМ последних на p16 и рецепторы эстрогена и прогестерона [17]. Диагноз аденокарциномы эндометриоидного типа РШМ следует ставить с осторожностью. У эндометриоидной аденокарциномы шейки и тела матки иммуногистохимический профиль в целом может не отличаться [41]. При одновременном поражении тела и шейки матки следует исключить распространённый вариант аденокарциномы эндометрия и яичников, а также провести корреляцию клинических и диагностических данных, так как первичная локализация опухоли будет иметь решающее значение при выборе тактики лечения и схем химиотерапии. Согласно IECC, термин «эндометриоидная эндоцервикальная аденокарцинома» должен соответствовать опухолям с эндометриоидными железами низкой степени злокачественности и подтверждаться наличием сопутствующих патологий (плоскоклеточной метаплазией или эндометриозом) [41].

Таким образом, на настоящий момент дифференциальная диагностика сложных случаев аденокарциномы шейки и тела матки должна основываться на комплексном обследовании пациенток и включать данные анамнеза и физикального осмотра, морфологическую верификацию, иммуногистохимическое исследование и результаты МРТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с инфильтративным ростом опухоли и частым её расположением в верхних отделах цервикального канала и области слизистой перешейка матки, эндоцервикальная АКШМ диагностируется на поздних стадиях. В равной степени это связано и с трудностями забора адекватного цитологического материала при ПАП-тесте и отсутствием визуализации изменений шейки матки при гинекологическом осмотре, что не позволяет своевременно выявить наличие опухоли. Поздняя диагностика эндоцервикальной АКШМ приводит к выявлению уже местнораспространённого процесса с частым прямым или метастатическим поражением эндометрия, которые имитирует первичный рак эндометрия.

Настоящее исследование показало, что МРТ является хорошим инструментом с высокими показателями диагностической информативности метода в выявлении опухолевой патологии матки. Выделенные в ходе анализа данных МРТ 4 типа макроструктуры опухолевого роста АКШМ указывают на местноагрессивный рост опухоли и высокую частоту отсевов в эндометрий, а также позволят структурировать описательную картину врачу-рентгенологу в том числе при верифицированной АКШМ, что в дальнейшем позволит лучшим образом выработать план лечения пациентки.

Имеющиеся ограничения в выявлении малых опухолей АКШМ методом МРТ связаны с преимущественно инфильтративным и стелющимся характером ростом опухоли, без увеличения размеров матки и изменения сигнальных характеристик эндоцервикса. В то же время неоднородное расширение и гиперплазия цервикального канала по данным МРТ позволяют заподозрить опухолевую патологию и своевременно направить женщину к онкогинекологу. Ввиду отсутствия чётких рекомендаций по ведению пациенток с АКШМ in situ, МРТ является методом выбора при наблюдении за данной категорией больных. В спорных моментах установки первичной принадлежности аденокарциномы матки следует полагаться на комбинирование физикальных (осмотр гинеколога), инструментальных (МРТ) и морфологических методов диагностики.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.Б. Антонова — концепция и дизайн исследования, согласование окончательного варианта текста; С.П. Аксенова — написание текста статьи, анализ результатов, подготовка иллюстраций, редактирование рукописи; Н.В. Нуднов — концепция и дизайн исследования, согласование окончательного варианта текста; А.В. Кригер — написание текста статьи, анализ результатов, редактирование рукописи.

Об авторах

Ирина Борисовна Антонова

Российский научный центр рентгенорадиологии

Email: Iran24@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2668-2110
SPIN-код: 6247-3917

д-р мед. наук

Россия, Москва

Светлана Павловна Аксенова

Российский научный центр рентгенорадиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: fabella@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2552-5754
SPIN-код: 4858-4627

канд. мед. наук

Россия, Москва

Николай Васильевич Нуднов

Российский научный центр рентгенорадиологии; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: nvnudnov@rncrr.ru
ORCID iD: 0000-0001-5994-0468
SPIN-код: 3018-2527

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва; Москва; Москва

Анна Валентиновна Кригер

Российский научный центр рентгенорадиологии

Email: dr.akriger@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6823-2658
SPIN-код: 2338-6164
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы