Preparation for radioiodine therapy in patients with differentiated thyroid cancer: a modern perspective (a review)

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Структура рака щитовидной железы (ЩЖ) представлена пятью гистологическими типами:

• папиллярный (80–85%);
• фолликулярный (10–15%);
• медуллярный (5%);
• низкодифференцированный (1%);
• анапластический (0,1–0,2%).

Первые два типа относятся к высокодифференцированным формам рака и отличаются относительно благоприятным прогнозом. Удельный вес в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире составляет от 1 до 3% всех впервые выявленных случаев.

Среди узловых образований ЩЖ до 5% случаев (по некоторым данным — до 20%) приходится на рак [1], при этом среднегодовой темп прироста числа заболевших составляет 3%. С 2011 года заболеваемость увеличилась на 36%, со стабильно низкими показателями смертности [2]. Связано это, в первую очередь, с улучшением методов диагностики, в том числе — увеличением доступности и качества ультразвукового исследования.

Несмотря на хороший ответ на хирургическое лечение и радиойодтерапию (РЙТ), у 20% больных может выявляться рецидив заболевания, причём в таком случае в 8% наблюдений ставят неблагоприятный прогноз [1]. Смертность от рака ЩЖ в России за 2021 год составила 996 человек на 100 000 населения. За период с 2011 по 2021 год наблюдался статистически значимый прирост «грубого» показателя заболеваемости детей до 15 лет злокачественными новообразованиями ЩЖ (40%) [2].

Пациенты с высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ), включая группу высокого риска рецидива, имеют в целом благоприятный профиль общей выживаемости: около 90–95% в случае ответа на терапию радиоактивным йодом [3]. Прогноз несколько хуже у пациентов с отдалёнными метастазами, неполным ответом после первого курса РЙТ и распространёнными формами заболевания: 10- и 5-летняя общая выживаемость таких пациентов составляет порядка 30% и 55% соответственно, по данным разных источников [3, 4], опухоль-специфическая выживаемость — около 30–65% [5]. По данным A. Hassan и соавт. [6], 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов промежуточного риска составляет 52%, у высокого риска — 17%. На данный момент отсутствует единый консенсус о причинах неполного ответа на РЙТ и прогрессирования рака ЩЖ, которые могут быть обусловлены комплексным взаимодействием множества факторов, включая методологию и принципы подготовки пациента к РЙТ. Поиск причин неполного ответа на терапию, разработка методов повышения качества жизни и подходов к лечению остаётся актуальной проблемой.

РЙТ относится к радикальному методу лечения ВДРЩЖ и является частью комбинированной терапии у пациентов с преимущественно промежуточным и высоким риском рецидива заболевания (согласно критериям научных сообществ [7–11]). Целью радионуклидной терапии является абляция остаточной после тиреоидэктомии ткани ЩЖ, а также удаление опухолевой ткани и метастазов, способных накапливать Йод-131 (I-131).

Эффективность РЙТ зависит от сочетания многих факторов, включая гистологический тип опухоли, размер первичной опухоли и/или метастазов, наличие локорегионарных и/или отдалённых метастаз, возраст пациента на момент постановки диагноза, гормональный статус ЩЖ на момент выявления ВДРЩЖ, тактику проведения РЙТ и др. Немаловажным критерием является соблюдение условий подготовки к проведению РЙТ с целью оптимизации захвата I-131 тиреоцитами остаточной ткани или опухолевыми клетками рака ЩЖ. Считается, что для адекватного захвата радиофармпрепарата клетками опухоли необходим достаточный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и низкое содержание йода в организме. Данные условия достигаются с помощью отмены тиреоидных гормонов или инъекции рекомбинантного человеческого тиреотропина альфа (рчТТГ), а также соблюдения йод-ограниченной диеты до проведения РЙТ. Однако нет единого мнения о сроках и строгости соблюдения данных рекомендаций относительно их влияния на отдалённые результаты терапии. В мировой практике (табл. 1) принятым стандартом для подготовки к РЙТ являются следующие шаги:

• отмена левотироксина натрия (ЛТ4) за 3–6 недель, либо:
• замена ЛТ4 на лиотиронин (ЛT3) на 2 недели с последующей 2-недельной отменой;
• применение рчТТГ у лиц низкой и промежуточной группы риска рецидива/прогрессирования заболевания;
• йод-ограниченная диета на 1–4 недели (с достижением концентрации йода в разовой и/или суточной моче <50–100 мкг/л).

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика требований и методов проведения радиойодтерапии различных научных сообществ

Рекомендации	Метод подготовки	Йод-ограниченная диета	рчТТГ	ТТГ перед РЙТ	Концентрация йода
Российские клинические рекомендации [7]	отмена ЛТ4 за 4 недели или рчТТГ (2 инъекции)	2 недели	не указано	>30 мМE/л	Не указана
European Association of Nuclear Medicine [8]	отмена ЛТ4 за 3–4 недели или ЛТ4/ЛТ3/рчТТГ (2 инъекции)	1–2 недели	у пациентов низкого/промежуточного риска или off-label у пациентов с отдалёнными метастазами	>30 мМE/л	Адекватная: <100 мкг/л; Оптимальная: <50 мкг/л
American Thyroid Association [9]	отмена ЛТ4 за 3–4 недели или ЛТ4/ЛТ3/рчТТГ (2 инъекции)	1–2 недели	у пациентов низкого/промежуточного риска	>30 мМE/л	Адекватная: <100 мкг/л; Оптимальная: <50 мкг/л
European Thyroid Association [10]	отмена ЛТ4 за 3–4 недели или ЛТ4/ЛТ3/рчТТГ (2 инъекции), предпочтительнее —рчТТГ	Может быть назначена диета, но её польза не доказана однозначно. Рекомендовано отменить йодсодержащие лекарственные препараты.	не рекомендовано у пациентов с отдалёнными метастазами	>30 мМE/л	Адекватная: <100 мкг/л; Оптимальная: <50 мкг/л
European Society for Medical Oncology [11]	отмена ЛТ4 за 4–5 недель или рчТТГ (2 инъекции)	не указано	не указано	>30 мМE/л	Не указано
British Thyroid Association [12]	отмена ЛТ4 за 4 недели или ЛТ4/ЛТ3/рчТТГ (2 инъекции)	1–2 недели	не рекомендовано у пациентов с отдалёнными метастазами, при массивном распространении опухоли за пределы капсулы щитовидной железы	>30 мМE/л	Не указана
The National Comprehensive Cancer Network [13]	отмена ЛТ4 за 4–6 недель или рчТТГ (2 инъекции)	10–14 дней	не одобрен у пациентов с отдалёнными метастазами	>30 мМE/л	<100 мкг/сут.

 

Учитывая современные тенденции, целесообразно рассмотреть вклад каждого пункта подготовки к РЙТ на качество жизни пациента, развитие побочных эффектов и эффективность РЙТ в отдельности.

ОТМЕНА ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ

В качестве первого метода подготовки к РЙТ применялась схема отмены ЛТ4 за 6 недель, однако такой режим приводил к выраженному гипотиреозу и развитию ассоциированных с ним побочных эффектов. В дальнейшем применялись различные вариации с целью улучшения качества жизни без ущерба эффективности РЙТ. Так, A. Golger и соавт., T. Davids и соавт. резюмировали о достаточной адекватности трёхнедельной отмены ЛТ4 для большинства пациентов [14, 15]. В качестве альтернативы может быть использован вариант с двухнедельной заменой ЛТ4 на ЛТ3 и последующей отменой ЛТ3 на тот же срок. Однако, по данным некоторых исследований, этот метод не несёт в себе дополнительных преимуществ относительно качества жизни пациентов [16, 17], а иногда может потенцировать побочные эффекты от приёма ЛТ3 [18]. Ограниченная доступность препаратов трийодтиронина на российском рынке и вышеперечисленные факторы могут сделать данный вариант подготовки менее удобным для пациентов.

Несмотря на предложенные методы, четырёх недель отмены ЛТ4 или двух недель отмены ЛТ3 достаточно для развития клинически значимого гипотиреоза, сопровождающегося ассоциированными с ним побочными эффектами, значительно снижающими качество жизни пациентов. Кроме того, пациенты, находящиеся на супрессивной терапии, могут проявлять меньшую толерантность к симптомам гипотиреоза. Было показано, что признаки гипотиреоза, отражающиеся на качестве жизни, начинают прогрессировать спустя 2 недели после прекращения приёма супрессивной терапии у большинства пациентов [19]. При анализе данных с помощью опросников также отмечалось ухудшение качества жизни через 2 недели после прекращения приёма ЛТ4 [20].

Активно обсуждается вопрос об уменьшении времени отмены ЛТ4 до 2–3 недель, что может быть настолько же эффективно как в достижении целевого уровня ТТГ, так и в отдалённых результатах лечения.

В исследовании Y. Liel и соавт. в группе из 13 пациентов концентрация ТТГ >30 мМE/л была достигнута у всех пациентов спустя, в среднем, 17 дней после отмены ЛТ4, при этом наблюдался экспоненциальный характер увеличения ТТГ [21].

R. Luna и соавт. — при исследовании уровня ТТГ в группе, состоявшей из 34 пациентов — на 7-й, 14-й, 21-й и 28-й день после прекращения приёма ЛТ4 получили в среднем значения 20, 46, 75 и 112 мМE/л соответственно, что соответствует линейному характеру увеличения ТТГ. Так, 75% пациентов через 2 недели достигли ТТГ выше 30 мМE/л, 100% пациентов достигли такой концентрации ТТГ спустя 3 недели отмены [19].

A. Piccardo и соавт. продемонстрировали, что ответ на РЙТ в группе с отменой ЛТ4 за 2 недели (85 пациентов), и за 4 недели (137 пациентов), не отличался: 82% за 3–4-летний срок наблюдения. При этом не было выявлено влияния уровня ТТГ перед РЙТ на неполный терапевтический ответ [22]. Другие авторы пришли к подобным выводам [23, 24].

В качестве альтернативного метода P.W. Rosário и соавт. предложили схему с редукцией дозы ЛТ4 до 0,8 мг/ (кг×сут) за 6–8 недель до РЙТ, что ассоциировалось с нивелированием гипотиреоза, возникающего на фоне отмены, а также позволило избежать применения дорогостоящего рчТТГ. Так, среди 24 пациентов на классическом протоколе 71% отметили ухудшение самочувствия, тогда как среди 27 пациентов на редуцированном протоколе только у 23% отмечались симптомы гипотиреоза. Лабораторные показатели также были лучше среди пациентов второй группы. Повышение креатинина отмечено в 63% случаев по классическому протоколу по сравнению с 30% на редуцированной схеме, при этом 60% пациентов заметили разницу в различных методах подготовки, и 100% отдали бы предпочтение редуцированному протоколу при повторной необходимости стимуляции ТТГ. Эффективность РЙТ составила 75% и 79% соответственно в группах с редуцированным и классическим протоколом [25].

Данный протокол не получил большой огласки среди клиницистов других стран, так как исследование было лимитировано небольшой выборкой пациентов и предшествующей РЙТ. Тем не менее, метод может быть рассмотрен в рамках подготовки пациентов низкого и промежуточного риска к диагностическим процедурам и РЙТ, что требует дальнейших исследований.

Оптимизация подготовки пациентов к РЙТ является актуальным направлением исследований. Из представленных выше работ следует, что длительность отмены ЛТ4 может быть сокращена до 2–3 недель без ущерба для эффективности РЙТ. Это может привести к снижению риска развития клинически значимого гипотиреоза и улучшению качества жизни пациентов, так как признаки гипотиреоза у большинства пациентов начинают прогрессировать спустя 2 недели после прекращения приёма ЛТ4.

КОНЦЕНТРАЦИЯ ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА >30 ММЕ/Л — УСТАРЕВШАЯ ДОГМА?

Существует дискуссия относительно оптимальной концентрации ТТГ перед проведением РЙТ остаточной ткани ЩЖ. Предполагается, что эффективность захвата радиофармпрепарата I-131 опухолью и остаточной тканью ЩЖ зависит от уровня экспрессии натрий-йодного симпортёра (НЙС), который в свою очередь зависит от концентрации ТТГ [26, 27]. В исследовании Д.Ю. Семенова и соавт. [28] было показано, что среднее значение экспрессии НЙС на мембране клеток ВДРЩЖ не превышает 4,5%, а максимальное доходит до 10%, тогда как в нормальной ткани ЩЖ уровень экспрессии составлял 30–50%. Более чем 60% больных с рецидивом ВДРЩЖ имели уровень экспрессии НЙС менее 1%. Низкая экспрессия НЙС, согласно теории, может являться независимым прогностическим фактором риска рецидива и тяжести заболевания, однако требуются дальнейшие исследования по данной теме.

C.J. Edmonds и соавт. в 1977 году впервые пришли к выводу, что адекватный захват I-131 опухолью невозможен при ТТГ <30 мМE/л, и с тех пор данная отрезная точка используется как показатель адекватной подготовки пациента к проведению РЙТ, также являясь эталоном в большинстве последующих исследований. При этом стоит отметить, что в этом исследовании не все пациенты достигли адекватного захвата I-131 при «целевых» значениях ТТГ, размер выборки был небольшим, а также были включены пациенты с отдалёнными метастазами РЩЖ, что могло оказать большее влияние на захват радиофармпрепарата, чем концентрация ТТГ. Наконец, данные исследования не были подвергнуты статистическому анализу, что не позволяет считать окончательные выводы однозначными [26].

В недавнем исследовании, опубликованном в 2021 году, J. Xiao и соавт. сообщают, что группа пациентов с концентрацией ТТГ 30–70 мМE/л показала лучшие результаты лечения в сравнении с группой пациентов с концентрацией ≤30 мМE/л на момент РЙТ. Более того, показатели эффективности РЙТ в группе с ТТГ >70 мМE/л не отличались от таковых в группе с концентрацией ТТГ 30–70 мМE/л [29]. Тем не менее, стоит отметить, что из статистического анализа были исключены пациенты высокой группы риска рецидива заболевания, которые составляли большинство пациентов группы с ТТГ <30 мМE/л и могли заведомо хуже отвечать на терапию ввиду стадии рака ЩЖ. Таким образом, нельзя статистически достоверно утверждать о меньшей эффективности РЙТ исходя из значений ТТГ. Также интересным результатом является то, что 76% пациентов достигли уровня ТТГ ~70 мМE/л к концу 4-й недели отмены ЛТ4, при этом у 46% концентрация ТТГ составляла >100 мМE/л. Авторы пришли к выводу, что, ввиду отсутствия дополнительной пользы от достижения концентрации ТТГ >70 мМE/л (вероятно, вследствие наличия определённого порога экспрессии рчТТГ в опухолевой клетке), сроки отмены тиреоидных гормонов могут быть сокращены.

T. Zhao и соавт. также сообщают о необходимости достижения концентрации ТТГ >30 мМE/л у пациентов низкого и промежуточного риска, однако исследование имеет свои ограничения: ретроспективный анализ, вариабельность активности I-131 (1,1–5,5 ГБк), малая выборка пациентов с ТТГ <30 мМE/л, короткий период наблюдения [30].

В отличие от приведённых выше исследований, существует альтернативное мнение об отсутствии необходимости достижения концентрации ТТГ >30 мМE/л.

Так, Z. Hasbek и соавт. — при наблюдении за 34 пациентами со средней медианой концентрации ТТГ 19,5±6,0 мЕд/л и 227 пациентами с ТТГ >30 мМE/л — отметили, что отсутствие эффекта от РЙТ было у одного пациента из первой группы, и у 11 — из второй группы, что не являлось статистически значимым. У пациентов без ответа на терапию регистрировалось значительное повышение тиреоглобулина и наличие локорегионарных и отдалённых метастазов. Авторы пришли к выводу, что концентрация ТТГ не является единственным и абсолютным фактором успешного ответа на РЙТ, в то время как возраст пациента на момент постановки диагноза (>45 лет), наличие метастазов, концентрация тиреоглобулина и объём остаточной тиреоидной ткани должны рассматриваться как возможные критерии низкой эффективности РЙТ [31]. К подобным выводам пришла команда исследователей из Германии: уровень ТТГ на момент аблации не повлиял на % успешной аблации, безрецидивную выживаемость и опухоль-специфическую смертность (рис. 1) [32].

 

Рис. 1. Процент пациентов с успешной абляцией относительно уровня тиреотропного гормона на момент терапии I-131

 

При ретроспективном анализе 1873 пациентов без признаков отдалённого метастазирования, проходивших РЙТ, не было выявлено статистически значимого влияния концентрации ТТГ на эффективность РЙТ, безрецидивную выживаемость или смертность, связанную с ВДРЩЖ. РЙТ была эффективной у 230 из 275 пациентов с ТТГ <30 мМE/л и у 1359 из 1598 пациентов с ТТГ >30 мМE/л. На момент абляции статистически значимое влияние на неполный ответ при РЙТ оказывали такие факторы, как:

• активность I-131;
• гистологические характеристики;
• пол пациента;
• T-стадия;
• наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы;
• концентрация тиреоглобулина.

Отсутствие метастазов, низкая концентрация тиреоглобулина, меньший размер опухоли, высокая активность I-131 и женский пол были идентифицированы как независимые факторы успешной РЙТ. Авторы также отмечают, что концентрация ТТГ стимулируется медленнее у пациентов:

• с метастатическим заболеванием;
• в более старшем возрасте;
• женского пола [32, 33].

При отсутствии увеличения концентрации ТТГ до общепринятых целевых значений (>30 мМE/л) у данной группы пациентов спустя 3 недели, дальнейшее пролонгирование отмены тиреоидных гормонов было нецелесообразно.

К похожим выводам пришли N. Ju и соавт. (рис. 2) [34].

 

Рис. 2. Процент пациентов с успешной абляцией остаточной ткани щитовидной железы I-131 относительно уровня тиреотропного гормона. В 8 подгруппах — без статистической значимости.

 

Медленная стимуляция ТТГ, вероятно, связана с влиянием эстрогенов на уровень экспрессии мРНК бета-субъединицы ТТГ, приводя к его супрессии в условиях гиперэстрогении [35]. Однако данный механизм регулирования концентрации ТТГ, так же как и теория о влиянии эстрогенного статуса организма на частоту встречаемости и прогрессирование ВДРЩЖ, не до конца изучены и требуют дальнейших исследований [36–38].

Таким образом, существует ряд факторов, которые могут существенно влиять на успешность РЙТ при ВДРЩЖ. Они требуют внимания и индивидуального подхода, и на их фоне главенствующая роль «целевой» концентрации ТТГ >30 мЕд/л может быть в действительности преувеличена. Исследование проведения РЙТ в условиях концентрации ТТГ <30 мМE/л позволит изменить взгляды на современные аспекты подготовки к РЙТ в сторону её большей безопасности при эквивалентной эффективности.

РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ТИРЕОТРОПИН АЛЬФА

В 1987 году из человеческого ТТГ клеточной культуры FRTL-5 яичников китайских хомячков был получен рчТТГ. В 1998 году — одобрено использование рчТТГ в США, в 2001 году — в Европе в качестве подготовки к диагностическим исследованиям с радиоактивным йодом. Позднее рчТТГ был одобрен в качестве альтернативы отмены тиреоидных гормонов при подготовке пациентов к РЙТ:

• в Европе — с 2005 года;
• в США — с 2007 года;
• в России — с 2018 года.

В многочисленных исследованиях рчТТГ доказал свою сопоставимую эффективность с отменой тиреоидных гормонов в качестве подготовки к послеоперационной РЙТ [39–43]. Тем не менее, остаётся открытым вопрос о возможности применения рчТТГ в рамках РЙТ у пациентов высокого риска рецидива рака ЩЖ и при лечении отдалённых метастазов. Ранее были задокументированы несколько случаев неэффективности РЙТ у пациентов высокого риска при подготовке с рчТТГ, при этом повторные курсы РЙТ на фоне отмены тиреоидных гормонов были успешными [44–46].

Один из предполагаемых механизмов — отличие действия рекомбинантного гормона от эндогенного ввиду большего сиалинирования молекулы, различия в степени гликозилирования рецептора ТТГ, а также поликлональности опухолей, которая может развиться с увеличением курсов РЙТ [46].

В настоящее время рассматривается вопрос о более значимом влиянии дозо- и время-зависимого эффекта ТТГ (иначе говоря, площади под кривой) на захват радиофармпрепарата и исход лечения, чем «отрезной точки» в 30 мМE/л. A. Vrachimis и соавт. предположили, что это может являться одним из лимитирующих факторов применения рчТТГ [32].

Несмотря на это, данные последних лет указывают на одинаковую эффективность использования рчТТГ у пациентов не только низкой и промежуточной, но и высокой группы риска. Так, в ретроспективном исследовании J. Hugo и соавт., проведённом на 586 пациентах (321 подготовлены методом отмены ЛТ4, 265 — с использованием рчТТГ), включая промежуточную и высокую группы риска рецидива, было показано, что клинические исходы в долгосрочной перспективе с медианой наблюдения 9 лет не различались. Более того, в краткосрочной перспективе (медиана 2,5 года) группа на отмене показала статистически более высокую вероятность неполного ответа на первичную РЙТ, чем группа с рчТТГ (47% против 39%, p=0,03), с большей частотой необходимости повторного хирургического вмешательства или курса РЙТ (37% против 29%, p=0,05). С экономической точки зрения, применение рчТТГ потенциально может сократить период активного динамического наблюдения за пациентами с признаками персистирования и/или рецидива заболевания [41], снизить экономические затраты государства [47–51], в том числе с вероятностью 70%-го достижения экономической выгоды при снижении стоимости рчТТГ на 30% [52].

Аналогичные результаты как минимум одинаковой эффективности применения рчТТГ в группе промежуточного и высокого риска были получены и другими исследователями [53–59].

В настоящее время American Thyroid Association в своих рекомендациях по лечению ВДРЩЖ не рекомендует использование препарата у пациентов высокого риска рецидива [9]. В рекомендациях European Association of Nuclear Medicine допускается возможность применения off-label у пациентов с наличием отдалённых метастазов [8].

Применение рчТТГ сопряжено с меньшей выраженностью побочных эффектов. Остаётся некая настороженность относительно использования препарата у пациентов с метастазами в центральную нервную систему, поскольку резкая стимуляция ТТГ может привести к их росту/увеличению и к выраженной клинической симптоматике [60].

В исследовании на 88 пациентах, подготовленных к РЙТ методом отмены тиреоидных гормонов и с применением рчТТГ (51 и 37 соответственно), 10-летняя выживаемость составила 62% и 73%. Таким образом, применение рчТТГ не было ассоциировано с худшими результатами лечения или прогнозом [61].

В табл. 2 суммированы основные преимущества и недостатки использования рчТТГ, а также целевая группа пациентов для его применения.

 

Таблица 2. Преимущества и недостатки использования рекомбинантного человеческого тиреотропина альфа и предпочтительные показания к назначению

Преимущества	Недостатки	Целевая группа
Нивелирование фазы гипотиреоза — возможность снизить побочные эффекты на некоторые органы риска; Лучшее качество жизни по сравнению с пациентами на отмене до и после РЙТ; Короче период подготовки к РЙТ / диагностическим исследованиям; Меньше риск повреждения слюнных желёз; Снижение радиологической нагрузки на организм в целом (за счёт отсутствия изменения СКФ) и риска повреждения костного мозга; Меньшие возможные сроки госпитализации	Стоимость Выше частота поражения протоков слёзных желёз; Отсутствие достаточного количества данных об использовании у пациентов с отдалёнными метастазами	Пожилой возраст; Хронические заболевания органов-мишеней, имеющие риск обострения на фоне декомпенсированного гипотиреоза (хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца II и выше ФК, инфаркты/инсульты в анамнезе, ХОБЛ, гепатит, ревматоидный артрит, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, психические заболевания, хронический панкреатит, иммунодефицитные состояния и др.); Пациенты с единственной/трансплантированной почкой; Пациенты с нарушением углеводного обмена, ожирением; Пациенты с инфекциями/заболеваниями ротовой полости, анамнезом сиалоаденитов, конкрементов в протоках слюнных желёз; Плохо контролируемая артериальная гипертензия; Неалкогольная жировая болезнь печени, заболевания печени в стадии декомпенсации

 

Несмотря на неоднозначные мнения об использовании рчТТГ в группе высокого риска рецидива, потенциальным преимуществом может являться более выраженное повышение ТТГ за короткий промежуток времени. Как известно, у пациентов с метастазами более низкая экспрессия НЙС, что может потребовать более высокой концентрации ТТГ для захвата I-131 клетками опухоли, к тому же длительная подготовка методом отмены тиреоидных гормонов может негативно отразиться на онкологическом прогнозе — привести к прогрессированию [62–64].

В исследовании И.И. Дедова и соавт. [65] было показано, что у 70% после второй инъекции рчТТГ концентрация ТТГ составляла >100 мМE/л, однако на данный момент нет исследований об оптимальном уровне ТТГ среди пациентов высокого риска и его вкладе в эффективность лечения.

Отдельно стоит рассмотреть преимущества рчТТГ перед отменой ЛТ4 в рамках влияния на органы риска, которые будут рассмотрены далее.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ РАЗНЫХ ПРОТОКОЛОВ ПОДГОТОВКИ, ПУТИ РЕШЕНИЯ

В процессе подготовки к РЙТ пациенты на момент отмены тиреоидных гормонов находятся в стадии выраженного ятрогенного гипотиреоза, сопровождающегося ухудшением качества жизни и развитием побочных эффектов на органы-мишени. Подобные эффекты опосредованы наличием рецепторов к ТТГ не только в тканях ЩЖ, но и на мембранах адипоцитов, фибробластов, остеокластов, лейкоцитов, моноцитов, а также в амиокардиоцитах, эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках сосудов, включая приносящую клубочковую артериолу [66].

Со стороны кардиоваскулярной системы отмечается:

• снижение фракции выброса;
• диастолическая дисфункция левого желудочка в покое;
• увеличение общего периферического сопротивления сосудов;
• эндотелиальная дисфункция.

Всё это может вносить вклад в ухудшение коррекции артериальной гипертензии у пациентов с гипертонической болезнью [67]. Ввиду снижения фильтрационной функции почек замедляется клиренс адреналина, норадреналина, кортизола [68]. В двух исследованиях сообщалось о повышении уровня гомоцистеина [69, 70]. Подобные изменения могут вносить вклад в развитие и прогрессирование кардиоренального континуума. У тиреоидэктомированных пациентов, принимающих антикоагулянты, отмечается обратная корреляция между уровнем ТТГ и МНО в период отмены ЛТ4, что может потребовать проведения дополнительного мониторинга показателей параметров свёртывающей системы крови, с целью своевременной коррекции терапии.

Неоднократно сообщалось о негативном влиянии на печень: у пациентов на фоне отмены тиреоидных гормонов фиксировались повышенные показатели активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрасферазы [71, 72], при этом применение рчТТГ не сопровождалось нарушением печёночных функций [71]. Липидный обмен нарушался в сторону дисбаланса липопротеинов высокой плотности [67, 73]. Это связано с тем, что недостаток тиреоидных гормонов приводит к снижению экспрессии рецепторов к липопротеинам высокой плотности [74] и, следовательно, к увеличению их концентрации, а также к росту общего холестерина плазмы крови [73]. Была установлена определённая связь между дисфункцией ЩЖ и аффективными расстройствами [75]. При этом контроль заболевания ухудшался при нарастании интенсивности гипотиреоза, что, вероятно, может быть связано со сниженным кровообращением в головном мозге, а также диффузным [76] и/или регионарным [77] снижением клиренса глюкозы. Возможно потенцирование симптомов депрессии, наиболее часто сопровождающей гипотиреоз, ввиду недостаточной способности клеток мозга получать адекватное количество кислорода и глюкозы из крови [78].

Причинами нарушения углеводного обмена может быть удлинение эвакуаторной способности желудка и редуцированный транспорт глюкозы печенью, что приводит к нарушению как постпрандиальной, так и тощаковой гликемии [79].

Имеются данные о влиянии тиреоидных гормонов на модулирование иммунного ответа [80], что в стадии гипотиреоза может привести к увеличению инфекционной заболеваемости. Особое внимание уделяется угнетению почечных функций, доказанному в многочисленных исследованиях [71, 81–87], в том числе возникающему на фоне отмены ЛТ4, но не при использовании рчТТГ. В одном исследовании сообщалось о снижении перфузии почек по данным допплер-ультразвукового исследования при применении рчТТГ. Однако оно проводилось на небольшой выборке пациентов, на 5-е сутки после инъекции препарата [66].

Были описаны случаи гипонатриемии на фоне соблюдения йод-ограниченной диеты [88–91], факторами риска которой являются:

• пожилой возраст;
• приём тиазидных диуретиков;
• длительная продолжительность йод-ограниченной диеты;
• длительное состояние гипотиреоза;
• наличие множественных метастазов, которые могут вносить вклад в развитие синдрома неадекватной выработки антидиуретического гормона, приводя к его чрезмерному повышению [93, 94].

Стоит отметить, что распространённой причиной гипонатриемии было самостоятельное ограничение пациентами поваренной соли ввиду низкой осведомлённости о принципах йод-ограниченной диеты.

В исследовании I. Horie и соавт., у 5% пациентов развивалась гиперкалиемия, коррелирующая с возрастом (старше 60 лет) и приёмом ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, что потенциально может также быть связано со скомпрометированными почечными функциями при длительной отмене ЛТ4 [93].

Интересно, что выбор метода подготовки к РЙТ также может влиять на частоту и интенсивность побочных эффектов уже после воздействия I-131. Так, органы, экспрессирующие НЙС, обладают способностью накапливать I-131, что в некоторых случаях может привести к их повреждению.

Согласно опыту клинического наблюдения нашего центра, а также публикаций по миру, более 20–30% повреждений приходятся на слюнные железы [94–97]. Пациенты могут отмечать изменение вкуса, инфекции, вовлечение лицевого нерва, стоматиты, кандидозы. Первым симптомом, как правило, является отёк железы обструктивного характера, возникающий в результате сужения просвета протока на фоне воспалительного процесса. В целях предотвращении развития сиалоаденита использовались многие методы, включая применение холиномиметиков, сиалогогов, цитопротекторов (амифостин), массаж слюнных желёз; однако эффективность была недостаточной [97–100]. Более того, использование сиалогогов в первые сутки после РЙТ приводят к увеличению дозы радиации на ~28% в слюнных железах, в связи с чем не рекомендуется использование лимона/сосательных конфет/прочих сиалогогов в первые сутки после терапии [99, 102]. В отсутствие лечения только 54% пациентов не имели хронического сиалоаденита по истечении 6 лет наблюдения [100], что подчёркивает необходимость поиска новых мер профилактики сиалоаденитов.

В исследовании А. Трухина и соавт., применение рчТТГ было ассоциировано с большей частотой наблюдения накопленного радиофармпрепарата в слёзных протоках в сравнении с 4-недельной отменой ЛТ4 [102]. По данным других авторов, применение рчТТГ на ~20% уменьшало число случаев острого сиалоаденита после РЙТ [103], которые могут составить лишь 6,7% в течение последующего года [104].

Среди побочных эффектов РЙТ, не получивших широкой огласки, но, на наш взгляд, требующих особого внимания, следует упомянуть развитие вторичной лейкемии после проведённой абляции. Было проанализировано 148 215 пациентов; риск развития острого и хронического миелобластного лейкоза в первые 3 года был выше и статистически значим у пациентов, прошедших первичную РЙТ по поводу дифференцированного рака ЩЖ в сравнении с теми, кто подвергся только хирургическому лечению. Хотя риск острого миелобластного лейкоза быстро снижается до исходного уровня к 3 годам после РЙТ, риск хронического миелобластного лейкоза оставался повышенным в течение 10 лет [105].

Ещё одним неоднозначным выводом является увеличение числа стабильных хромосомных аберраций у пациентов после назначения низкой дозы активности радиофармпрепарата I-131, которые персистировали дольше у пациентов на отмене ЛТ4 по сравнению с применением рчТТГ [106]. Для клинической интерпретации полученных результатов требуются более длительные наблюдения и детальный поиск причинно-следственных связей.

Таким образом, на этапе подготовке к РЙТ, а также при наблюдении за пациентами клиницист, вероятно, должен проявлять большую настороженность в отношении пациентов с наличием:

• гипертонической болезни;
• иммунодефицита;
• умеренно-выраженных нарушений функций печени и/или почек;
• нарушений электролитного и/или углеводного обмена;
• аффективных расстройств;
• иных описанных ранее состояний.

Одним из методов предупреждения развития и уменьшения тяжести побочных эффектов восприимчивых органов, ассоциированных с гипотиреозом, является предпочтительное использование рчТТГ у восприимчивых к осложнениям гипотиреоза пациентов, а также их обучение основным принципам соблюдения йод-ограниченной диеты и режима в период проведения РЙТ.

ЙОД-ОГРАНИЧЕННАЯ ДИЕТА

Согласно накопленным к настоящему времени данным, считается, что степень захвата йода опухолевыми и не изменёнными клетками ЩЖ определяется несколькими факторами:

• объёмом остаточной тиреоидной ткани;
• адекватной стимуляцией ТТГ;
• экспрессией НЙС;
• медианной концентрацией йода на момент терапии [107].

По данным ранних исследований, поглощение йода остаточной тиреоидной тканью увеличивается в 2–3 раза у пациентов после йод-ограниченной диеты [108, 109], что может повлиять на эффективность РЙТ. Большинство научных сообществ придерживается следующих критериев подготовки пациента к РЙТ: оптимальный уровень экскреции йода (UIE) — <50 мкг/л [8–10], адекватный — <100 мкг/л [8]. Однако отсутствуют чёткие критерии продолжительности и интенсивности соблюдения диеты с ограничением йода.

В поисках ответа на вопрос о необходимости соблюдения йод-ограниченной диеты были проведены несколько исследований, в том числе работа J. Tala и соавт., вызвавшая определённый диссонанс в научном сообществе. Авторы не нашли взаимосвязь между уровнем йода в моче и эффективностью РЙТ, а также указывают на отсутствие различий между группами пациентов с содержанием йода в моче >100 мкг/л и <100 мкг/л. Однако следует учесть, что исследование проводилось в умеренно-дефицитном регионе (Сиена, Италия), отсутствовала достаточная выборка пациентов с высоким содержанием йода в организме, различалась и доза радиоактивности I-131, которая могла привести к большему вкладу в клинические исходы РЙТ, чем умеренный дефицит йода [110].

Действительно, неоднозначным остаётся вопрос об оптимальном содержании йода в организме, после которой подготовка пациента к РЙТ считается адекватной.

Так, в исследовании M. Lee и соавт. не было найдено разницы в эффективности РЙТ в группах умеренного и лёгкого йододефицита [111]. A.E. Tobey и соавт. показали, что между группами с уровнем йода менее 50/100/150 мг/сут. отсутствовала значимая разница в эффективности РЙТ, однако риск прогрессирования заболевания оказался выше у пациентов с концентрацией йода в моче >200 мг/сут. Это первое исследование, которое оценивало взаимосвязь йодного статуса организма перед РЙТ и клинический исход в долгосрочной перспективе с медианой наблюдения в 3,7 года [112]. К подобным выводам пришли и другие авторы [45, 107, 113]. Однако у L.F. Morris и соавт., напротив, успешность РЙТ не различалась между группами с йод-ограниченной диетой и без неё [114].

Следующим актуальным вопросом является необходимая продолжительность диеты. Наиболее распространённый рекомендуемый период — 1–2 недели, однако подходы и протоколы йод-ограниченной диеты различаются в разных странах. Конкретизировать сроки и интенсивность диеты не предоставляется возможным ввиду различий в йодной обеспеченности регионов. Двухнедельная диета с ограничением йодсодержащих продуктов может отразиться на качестве жизни пациентов, социальном функционировании, риске возникновения гипонатриемии. Однако в регионах с избыточным потреблением йода 2 недели могут оказаться более предпочтительными для достижения адекватного предабляционного уровня йода в организме [107, 115–117]. Немаловажным моментом является надлежащее информирование пациентов о базовых аспектах йод-ограниченной диеты. Так, в исследованиях, где проводилось минимальное обучение пациентов совместно с диетологами/нутрициологами или диетическими медсёстрами, с выдачей раздаточных материалов, в некоторых случаях с предоставлением 3–7 дневного меню, отмечались лучшие результаты в % снижения йода относительно базового уровня [112, 117–119].

В исследованиях, которые проводились в регионах с умеренным дефицитом или адекватным потреблением йода, оптимального уровня удавалось достичь спустя неделю йод-ограниченной диеты [118, 120], а по данным M.J. Pluijmen и соавт. и B.L. Dekker и соавт. — через 4 дня [113, 121]. Некоторые работы, проведённые в регионах с высоким потреблением йода, также показали эффективность недельной йод-ограниченной диеты [111, 112, 118, 119].

Ограничениями многих исследований, кроме работы A.E. Tobey и соавт. [112], является их проведение на пациентах низкого и промежуточного риска, что не позволяет в полной мере оценить краткосрочные и долгосрочные результаты для пациентов высокого риска. Следует заметить, что в работах, проведённых в странах с умеренным дефицитом йода (например, Италия), при медиане содержания йода в моче 95 мкг/л у пациентов на отмене ЛТ4 разброс показателей составлял от 25 до 1890 мкг/л, что в индивидуальных случаях может отразиться на эффективности лечения. Примечательно, что в данном исследовании пациентам не приписывалась йод-ограниченная диета ввиду йод-дефицитного статуса региона, а пациенты высокого риска были исключены из анализа.

Исследование йодного статуса пациента перед РЙТ является одним из методов персонализации лечения. В каждом конкретном случае, в том числе в группе высокого риска рецидива/прогрессирования заболевания, должно уделяться особое внимание достижению оптимального йодного пула перед проведением РЙТ, поскольку каждый фактор в рамках процесса подготовки к лечению, включая йодный статус, может повлиять на успешность лечения. Основные исследования на данную тему освещены в табл. 3.

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика йод-ограниченной диеты и её эффективности в странах с разным йодным статусом регионов

1	2	3	4	5	6	7
Исследование	Выборка пациентов (детали)	Характеристики низкойодной диеты (НЙД)	Инструктаж	Метод оценки концентрации йода / эффективности РЙТ	Результаты (влияние на исход РЙТ, % снижения пула йода в организме)	Ограничения исследования
Бразилия; умеренно-высокое потребление йода
R.P. Padovani и соавт., 2015 г. [122]	n=125*	НЙД — 15 дней, n1=79; НЙД — 30 дней, n2=46	+	24-UIE	n1: М=99 мг/л (снижение на 60%); n2: М=80 мг/л (снижение на 70%)	*Большая часть пациентов исключена ввиду трудности соблюдения протокола (исходно n=306)
Корея; избыточное потребление йода
S.U. Sohn и соавт., 2013 г. [107]	n=295 (единая активность I-131 — 1100 МБк)	НЙД — 2 недели	+++	UIE в разовой порции мочи с коррекцией на Кр	Успешная абляция: 74,9% (221/295); в группе с UIE <66 мкг/г (соотношение I/Кр) результаты лучше, чем в группе с UIE >66 мкг/г: 81% против 67%, p=0,03; значимо ниже результаты в группе с UIE >250 мкг/г (p <0,05)	Ретроспективный анализ; исключены пациенты с отдалёнными и шейными метастазами, что могло повлиять на статистику исходов РЙТ, без учёта антител к тиреоглобулину
I.D.K.S. Yoo и соавт., 2012 г. [115]	n=161: n1(СНЙД)=90; n2(УНЙД)=71	СНЙД/УНЙД — 2 недели	++	UIE не измерялся	Успешная РЙТ: СНЙД — 75,8%, УНЙД — 80,3% (р=0,48)	Исключались пациенты с отдалёнными метастазами; отсутствует информация о пациентах на подготовке тиреотропином альфа
H.K. Kim и соавт., 2011 г. [118]	n=19 (на отмене LT4)	СНЙД — 2 недели	+++	UIE в разовой порции мочи с коррекцией на Кр — ежедневно, 14 дней	Соотношение I/Кр: 0→7 день: ↓ с 576 до 26 мкг/г; 0→14 день: ↓ до 19,6 мкг/г; К 3-му дню: у 95% I/Кр <150 мг/г К 6-му дню: у 95% I/Кр <66 мкг/г	Для оценки экскреции йода использовалась разовая порция мочи; результаты исследования непригодны для интерпретации в йод-дефицитных регионах; эффективность абляции не оценивалась
C.Y. Lim и соавт., 2015 г. [117]	n=101 n1(СНЙД)=47; n2(УНЙД)=54	СНЙД/УНЙД — 4 недели	++	24-UIE с коррекцией на Кр на 2-й и 4-й неделе	Между n1 и n2 не было статистических различий. Соотношение I/Кр: 2-я неделя —28,6 мкг/г; 4-я неделя —35,0 мкг/г. % поглощения I-131 на 2-й и 4-й неделе не различался в обеих группах	Не оценивались краткосрочные и долгосрочные исходы радиойодтерапии
M. Lee и соавт., 2014 г. [111]	n=195	НЙД — 2 недели	+++	24-UIE в конце 1-й и 2-й недели	1 неделя — M=12,8 мкг/л, у 87,2% UIE <50 мкг/л; 2 неделя — М=13,4 мкг/л, у 92,3% UIE <50 мкг/л Успешная аблация: 82,4%; нет различий в группах среднего и лёгкого дефицита йода	Разные терапевтические активности (3700–7400 МБк); отсутствие пациентов высокой группы риска
1	2	3	4	5	6	7
Италия; умеренно-дефицитный регион
J. Tala и соавт., 2010 г. [110]	n=201 (n1=25, отмена ЛТ4 на 4 недели; n2=76 на рчТТГ)	отсутствовала	–	UIE в разовой порции мочи	Успешная абляция у 84,6% (UIE M=104 мкг/л, от 25 до 1890 мкг/л). В группах с полным (M=104 мкг/л) и не полным (M=104 мкг/л, от 25 до 851 мкг/л) ответом не было статистических различий. Между группами с UIE <100 мкг/л и >100 мкг/л различий в ответе на терапию не было (р=0,98)	Ретроспективный анализ; малая выборка пациентов с высокой концентрацией йода в моче; различные уровни активности I-131 на момент абляции (1100–5550 МБк); отсутствие группы контроля, высокой группы рецидива
Нидерланды; достаточный уровень потребления йода
M.J. Pluijmen и соавт., 2003 г. [113]	n=120: n(НЙД)=59; n(ОД)=61	НЙД — 4 дня	+++	24-UIE: n(ОД) — у 9 пациентов; n(НЙД) — у 60 пациентов	n(НЙД): UIE средн. — 27 мкг/сут. n(ОД) UIE средн — 159 мкг/сут. Захват I в области ЩЖ выше у группы НЙД (5,1±3,8 против 3,1±2,5%, p <0,001). Эффективность была выше в группе НЙД против ОД (71% и 45% соответственно)	Ретроспективный анализ; исключены пациенты с метастазами
B.L. Dekker и соавт., 2022 г. [121]	n=65	–	+++	24-UIE на 4-й и на 7-й день	На 4й день: 24-UIE <50 мкг у 72,1%, UIE средн. — 36,1 мкг; на 7й день: 24-UIE <50 мкг у 82,0% (р=0,18), UIE средн. — 36,5 мкг	Данные исследования могут не быть применимы в странах с высоким потреблением йода; не оценивался начальный уровень йода в моче
США; от умеренного до высокого уровня потребления йода
L.F. Morris и соавт., 2001 г. [113]	n=94: n(НЙД)=44; n(ОД)=50	НЙД — 10–14 дней ОД: ограничить препараты с йодом, йодированную соль, морепродукты	++	UIE в разовой порции мочи (у 7 пациентов на НЙД и у 7 на ОД)	Успешная абляция у 68,2% (НЙД) против 62% (ОД), р=0,53. У пациентов с метастазами: 80,0% и 66,7% соответственно. n(НЙД): ↓ I на 69,4% (UIE средн. — 567,7 мкг/л → 173,9 мкг/л); n(ОД): ↓ на 23,6% (UIE средн. — 444,0 мкг/л → 498,9 мкг/л)	Разные терапевтические активности (3700–7400 МБк); маленькая выборка пациентов для скрининга йода в моче; в критерии абляции не включён уровень тиреоглоублина, антител к тиреоглобулину.
A.E. Tobey и сооавт., 2018 г. [112]	n=70: n1(рчТТГ)=16; n2(отмена ЛТ4)=54	НЙД — 2 недели	+++	24-UIE	У 21% — прогрессирование заболевания, риск был выше у пациентов с UIE >200 мкг/сут. Между группами с UIE 50, 100, 150 мкг/сут. разницы не найдено	Ретроспективное исследование; малая выборка; активность I-131 от 1,1 до 11,1 ГБк на РЙТ; период наблюдения — 3,7 года
J.T. Park и соавт., 2004 г. [123]	n=36	n1=15: 2 недели приёма ЛT4 + 2 недели НЙД; n2=21: 2 недели НЙД без ЛT4	+	UIE в разовой порции мочи через 1 и 2 недели, с поправкой на Кр	Соотношение I/Кр: n1: M(1 нед.)=76,91 мкг/г (21% UI <50; 71% <100 мкг/г); n2: М(1 нед.)=26,16 мкг/г (78% <50 мкг/г), p <0,001 UI через 2 недели НЙД не отличался в 1 и 2 группе (p<0,15)	Не оценивались краткосрочные и долгосрочные исходы РЙТ
1	2	3	4	5	6	7
Япония; избыточное потребление йода
S. Ito и соавт., 2018 г. [116]	n=45 (Единая активность I-131 1100 МБк)	НЙД — 2 недели (СНЙД — n=12; НЙД — n=25)	+++	UIE в разовой порции мочи, с коррекцией на Кр	UIE (I/Кр): M до и после диеты: 286 мкг/г (разброс 40–7100 мкг/г) и 74 мкг/г (разброс 16–816 мкг/г) соответственно. Успешная аблация у 56% во всей выборке	Небольшая выборка; эффективность РЙТ оценивалась по результатам сцинтиграфии без учёта тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину исключены пациенты с M1; сложная интерпретация для регионов с умеренным/достаточным потреблением йода
C. Tomoda и соавт., 2005 г. [119]	n=252: n1(УЙНД)=220 n2(НЙД)=15 n3(СНЙД)=17	УНЙД — 1 неделя; НЙД — 1 неделя; СНЙД — 2 недели	+	UIE в разовой порции мочи, с коррекцией на Кр	n3(СНЙД): M I/Кр — 130 мкг/г (разброс 23–218 мкг/г) n1(УЙНД): M I/Кр 125 мкг/г (разброс 13–986 мкг/г), (р <0,01) I/Кр <100 мкг/г — в 26% (n1) и 70%(n3)	Не оценивались краткосрочные и долгосрочные исходы радиойодтерапии; содержание йода оценивалось в разовой порции мочи (не «золотой стандарт»)
Малайзия; умеренный дефицит йода
W.F. Sohaimi и соавт., 2019 г. [120]	n=104 (отмена ЛТ4)	СНЙД/УНЙД — 1 неделя	+	UIE в разовой порции мочи	0→7 день: UIE <100 мкг/л — у 89,1% (СНЙД) и 91,8% (УНЙД) УНЙД: UIE средн. — 89,24 мкг/л → 56,85 мкг/л (↓ на 36,3%) СНЙД: UIE средн. — 107,8 мкг/л→ 63,82 мкг/л (↓ на 40,8%)	Не оценивались краткосрочные и долгосрочные исходы радиойодтерапии

Примечание:

“–” отсутствие какого-либо инструктажа

“+” печатная инструкция

“++” печатная и устная инструкция

“+++” печатная, устная инструкция, обучение медицинским персоналом

I — йод

UIE — экскреция йода с мочой; 24-UIE — суточная экскреция йода с мочой; UI средн. — средние значения йода в моче

Кр — Креатинин

ЛТ4 — Левотироксин

М — медиана

НЙД — низкойодная диета

ОД — обычная диета

РЙТ — радиойодтерапия (первая послеоперационная радиойодтерапия)

СНЙД — строгая низкойодная диета

УНЙД — умеренная низкойодная диета.

 

Рассматривая вопрос о соблюдении более строгого или менее строгого протокола йод-ограниченной диеты, не было найдено однозначно убедительных данных в пользу строгой диеты как в степени снижении йода, так и в эффективности РЙТ, в то время как более строгий протокол может быть более сопряжён со сниженным качеством жизни и психологическим дискомфортом пациента. Таким образом, выбор конкретного протокола подготовки будет зависеть от возможностей конкретного центра проводить информирование/обучение пациентов, наличия коморбидной патологии и изначального йодного статуса региона.

В Российских клинических рекомендациях 2020 года упоминается о двухнедельной йод-ограниченной диете. Учитывая йодный статус региона и данные мировой практики, длительность диеты может быть сокращена до 4–7 дней.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день сохраняется неоднозначное мнение среди специалистов относительно показаний к проведению адъювантной РЙТ пациентам низкого и промежуточного риска рецидива, которые составляют большую часть пациентов с ВДРЩЖ. Применение РЙТ несёт потенциальный риск осложнений для пациента, что требует оценки клинической пользы в каждом конкретном случае, а это возможно только при помощи динамической стратификации риска рецидива рака ЩЖ. Приведённые в литературе исследования за 80-летнюю историю метода показывают гетерогенность вариантов подготовки и лечения ВДРЩЖ, которые формируют современный взгляд на РЙТ.

Для пациентов низкого/промежуточного риска проведение РЙТ в условии гипотиреоидного статуса с уровнем ТТГ <30 мМE/л может нивелировать риски, связанные с гипотиреозом и ассоциированными с ним осложнениями. На сегодняшний день имеются ограниченные, но методологически обоснованные исследования об отсутствии необходимости достижения предабляционного уровня ТТГ >30 мМE/л, а также об эффективности двухнедельной отмены ЛТ4 (в сравнении с четырёхнедельной) для индукции гипотиреоидного статуса. Для экстраполяции результатов на группу пациентов высокого риска требуется проведение дальнейших исследований. Теоретически, могут потребоваться более высокие уровни ТТГ для стимуляции НЙС и повышения качества проводимой терапии. Предпочтительным препаратом для использования в данной группе пациентов будет рчТТГ, однако требуется исследование влияния характеристик его фармакокинетики на эффективность РЙТ. Кроме того, его доступность в настоящее время ограничена высокой стоимостью и обосновывает необходимость удешевления технологии его производства в Российской Федерации и пересмотра доступности нуждающимся группам пациентов.

В рамках повышения эффективности РЙТ одним из этапов индивидуального подхода к лечению может стать измерение концентрации йода в разовой порции мочи перед проведением РЙТ, с целью оценки комплаентности пациента к йод-ограниченной диете и прогнозирования эффективности лечения. Процедура может быть упрощена измерением концентрации йода в слюне, как это предложили B.L. Dekker и соавт. [124], однако, несмотря на равноценную информативность с «золотым стандартом» (йод в суточной моче), этот метод всё ещё требует валидизации и имеет определённые ограничения. Немаловажный вклад в определение тактики ведения пациентов может внести определение уровня экспрессии НЙС в рамках процедуры стандартного патоморфологического исследования с целью прогнозирования ответа на РЙТ, что может повлиять и на терапевтические активности I-131.

Широкий диапазон применяемых терапевтических активностей I-131 является одним из существенных ограничивающих факторов исследований относительно подготовки к РЙТ, влияющих на конечную оценку комплексной эффективности, что должно быть принято во внимание при пристальном изучении освещаемого в публикации вопроса.

Разработка более точных и персонализированных подходов к РЙТ основана на понимании многих сложных механизмов, включая индивидуальные характеристики пациента, биологию опухоли и другие факторы, которые лежат в основе эффективности и безопасности данного метода лечения. С целью минимизации нежелательных явлений необходимо проводить тщательную выборку пациентов, которые извлекут пользу от данного вмешательства. Проблема обоснованности назначения РЙТ требует отдельного внимания и дальнейшего изучения.

Суммируя современные представления и тенденции относительно подготовки к РЙТ, перспективным является:

• информирование пациентов относительно заболевания, подготовки к РЙТ, режима после лечения и динамического наблюдения с целью повышения качества жизни;
• сокращения периода йод-ограниченной диеты до 4-7 дней или полный отказ существенных ограничений питания, либо расширение диетического режима в период йод-ограниченной диеты в зависимости от йодного статуса региона и снижение «порога» оптимального предабляционного уровня йода до 100–150 мкг/л;
• рассмотрение возможности проведения РЙТ при концентрации ТТГ <30 мМE/л в некоторых группах пациентов (низкий/промежуточный риск рецидива) за счёт сокращения периода отмены ЛТ4 до 2 недель;
• расширение показаний для применения рчТТГ, в том числе в группе пациентов высокого риска рецидива и у пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Работа по подготовке рукописи проведена в рамках государственного задания «Исследование фармакобезопасности тераностических радиофармацевтических лекарственных препаратов с использованием гибридной молекулярной визуализации в диагностике и лечении эндокринных и онкологических заболеваний в детской и взрослой возрастных группах». Регистрационный номер ЕГИСУ НИОКТР 123021000041-6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: М.В. Рейнберг — вклад в концепцию работы, дизайн обзора, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных и написание текста; К.Ю. Слащук — помощь в сборе и обработке материалов, анализ данных, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; одобрение финальной версии рукописи; А.А. Трухин — редактирование текста, анализ данных, внесение ценных замечаний с целью повышения научной ценности статьи; К.И. Аврамова — помощь в сборе и обработке материала, редактирование текста; М.С. Шеремета — внесение ценных замечаний, одобрение финальной версии рукописи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This work was conducted within the fund of the State Assignment «Study of pharmacosafety of theranostic radiopharmaceuticals using hybrid molecular imaging in the diagnosis and treatment of endocrine and oncological diseases in children and adults». Registration number 123021000041-6.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. M.V. Reinberg — contribution to the concept of the paper, design of the review, collection and processing of materials, analysis of the obtained data and writing the text; K.Yu. Slashchuk — assistance in collection and processing of materials, data analysis, making substantial revisions to the manuscript to improve the scientific value of the article; approval of the final version of the manuscript; A.A. Trukhin — text editing, data analysis, adding valuable comments to improve the scientific value of the article; K.I. Avramova — assistance in collection and processing of materials, text editing; M.S. Sheremeta — adding valuable comments, approval of the final version of the manuscript.

About the authors

Maria V. Reinberg

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: mrezerford12@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-1632-2197
ResearcherId: IUO-4237-2023
Russian Federation, Moscow

Konstantin Y. Slashchuk

Endocrinology Research Centre

Email: slashuk911@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3220-2438
SPIN-code: 3079-8033

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexey A. Trukhin

Endocrinology Research Centre

Email: Alexey.trukhin12@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5592-4727
SPIN-code: 4398-9536

Cand. Sci. (Engin.)

Russian Federation, Moscow

Karina I. Avramova

Endocrinology Research Centre

Email: dravramovak@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-4970-8911
SPIN-code: 4330-0263
Russian Federation, Moscow

Marina S. Sheremeta

Endocrinology Research Centre

Email: marina888@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3785-0335
SPIN-code: 7845-2194

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files