First experience with whole-body magnetic resonance imaging using MET-RADS-P criteria for interim efficacy evaluation of ²²⁵Ac-PSMA radioligand therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Радиолигандная терапия (РЛТ) радиофармацевтическими лекарственными препаратами, тропными к простатоспецифичному мембранному антигену (ПСМА) и меченными терапевтическими радионуклидами, проводится пациентам с метастатическим кастрационнорезистентным раком простаты (мКРРП) при прогрессировании опухолевого процесса на фоне или после ранее проведённой системной лекарственной терапии [1]. Преимущество РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА состоит в использовании α-излучения радионуклида актиния-225 (²²⁵Ас), обеспечивающего более мощное лучевое воздействие на опухолевые клетки в сравнении с β-излучением лютеция-177 (¹⁷⁷Lu), которое используют при наиболее изученном варианте РЛТ препаратом ¹⁷⁷Lu-ПСМА [2].

Для оценки терапевтического эффекта при мКРРП используют критерии RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [3] и PCWG (Prostate Cancer Working Group) [4, 5], включающие анализ концентрации простатоспецифичного антигена (ПСА), также динамику скелетных и внескелетных очагов. При этом скелетные очаги рекомендовано исследовать радионуклидными методами, а внескелетные — с помощью компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [6]. Кроме того, предложено несколько критериев оценки ответа на РЛТ на основе результатов однофотонной эмиссионной КТ, совмещённой с рентгеновской КТ [7], позитронно-эмиссионной томографии, совмещённой с КТ (ПЭТ/КТ), с использованием ПСМА [8], МРТ всего тела (МРТ ВТ) с критериями MET-RADS-P (METastasis Reporting And Data System for Prostate Cancer) [9]. Последняя система оценки предоставляет информацию как о скелетных, так и внескелетных очагах опухоли, однако не включена пока в действующие клинические рекомендации, поскольку её эффективность ещё не подтверждена достаточным количеством клинических исследований. Кроме того, остаются нерешёнными вопросы сопоставимости результатов, получаемых с использованием системы MET-RADS-P, с другими оценочными подходами, а также надёжности и воспроизводимости самой системы.

ЦЕЛЬ

Оценить промежуточную эффективность РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА с помощью МРТ ВТ с учётом критериев MET-RADS-P у пациентов с мКРРП, проанализировать воспроизводимость метода (внутриэкспертное согласие) и сопоставить результаты с динамикой концентрации ПСА.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено пилотное одноцентровое проспективное когортное исследование. Динамику изменений метастатических очагов отслеживали с помощью МРТ ВТ у пациентов после прохождения одного курса РЛТ, с последующей оценкой результатов по системе MET-RADS-P. Анализировали согласованность интегральных оценок ответа при использовании критериев MET-RADS-P с изменениями концентрации ПСА, а также устанавливали возможность получения дополнительной информации, уточняющей характер интегрального ответа, определённого на основе её динамики.

Это исследование предшествовало выполнению протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения ²²⁵Ас-ПСМА-617: «Одноцентровое открытое нерандомизированное исследование: проведение исследований безопасности и терапевтической эффективности α-излучающего радиофармпрепарата ²²⁵Ас-ПСМА-617 при проведении радионуклидной терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы», разрешение № 530 выдано Медицинскому радиологическому научному центру имени А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии 07.10.24 Министерством здравоохранения Российской Федерации и направлено на определение целесообразности использования изучаемого диагностического метода для контроля результатов лечения.

В нашем исследовании пациентам с мКРРП планировали оценить динамику изменений метастатических очагов после внутривенного введения препарата ²²⁵Ac-ПСМА в дозе (активностях) от 6 до 12 МБк, регистрируемой при двукратном параллельном выполнении МРТ ВТ и определении концентрации ПСА в крови: до введения препарата и не ранее месяца после введения. Воспроизводимость результатов MET-RADS-P для данных МРТ ВТ как при первичном, так и при контрольном исследовании определяли путём их повторного прочтения одним и тем же врачом-рентгенологом с интервалом не менее 6 мес. Схема исследования представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования. РЛТ — радиолигандная терапия; ²²⁵Ac-ПСМА — ²²⁵Ac-простатоспецифичный мембранный антиген; МРТ — магнитно-резонансная томография; ПСА — простатоспецифичный антиген; РФП — радиофармацевтический препарат; MET-RADS-P (METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer) — система отчётности и классификации метастазов при раке простаты; PSWG (Prostate Cancer Working Group) — международная экспертная группа, разработавшая стандартизированные критерии оценки прогрессирования заболевания и ответа на терапию при метастатическом и кастрационно-резистентном раке простаты.

 

Условия проведения

Лечение препаратом ²²⁵Ас-ПСМА и наблюдение пациентов, в том числе выполнение МРТ ВТ и исследование концентрации ПСА, проведено на базе Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба — филиала Национального медицинского исследовательского центра радиологии.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с января 2023 г. по июль 2024 г. В качестве контрольной точки использовали промежуточную оценку эффективности РЛТ по критериям MET-RADS-P для результатов МРТ ВТ и по критериям PCWG для концентрации ПСА через 1–2 мес. после одного курса РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• пациенты с морфологически верифицированным раком простаты, с кастрационной резистентностью и отдалёнными метастазами, подтверждёнными инструментальными и лабораторными методами исследования, соответствующие критериям отбора для РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА;
• наличие в медицинской документации подписанного информированного добровольного согласия на использование медицинских данных в научных целях.

Критерии невключения:

• общие противопоказания к проведению МРТ (клаустрофобия, наличие кардиостимулятора и др.);
• наличие на момент включения в исследование выявленного злокачественного заболевания, кроме рака простаты.

Критерии исключения:

• прекращение наблюдения за пациентом;
• появление патологических состояний, включённых в перечень противопоказаний для проведения МРТ.

Целевые показатели исследования

Основной показатель

В качестве основного исхода исследования рассматривали интегральную оценку ответа по критериям MET-RADS-P для МРТ ВТ после одного курса РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА, включая однонаправленные (ответ/стабилизация/прогрессирование) и несогласованные варианты ответа опухоли (с прогрессированием и без).

Дополнительные показатели

Дополнительные исходы включали оценку ответа на лечение по отдельным анатомическим областям и метастатическим очагам с определением внутриэкспертного согласия результатов MET-RADS-P, а также биохимический ответ на РЛТ, основанный на динамике концентрации ПСА в соответствии с критериями PCWG.

Описание медицинского вмешательства

Магнитно-резонансная томография всего тела

МРТ ВТ выполняли на магнитно-резонансном томографе 1,5 Тл (Philips Ingenia, Нидерланды) в положении пациента лёжа на спине с одновременным использованием двух приёмных катушек для тела с краниокаудальным размером 70 см каждая и катушки для головы.

Сканирование включало связанные блоки аксиальных изображений:

• диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) от макушки до середины бедра, выполненные с импульсной последовательностью DWIBS (Diffusion-Weighted Imaging with Background Suppression) с параметрами: время повторения (Time Repetition, TR) — 6520 мс; время эхо (Time Echo, TE) — 64 мс; поле зрения (Field of View, FOV) — 400 мм; толщина среза — 5 мм; количество усреднений — 4; значения b-фактора — 0, 50, 500, 800 с/мм². На их основе строились карты измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) [9];
• Т1-взвешенные изображения (ВИ) с использованием импульсной последовательности SE (Spin Echo) с параметрами: TR — 412 мс; TE — 4 мс; FOV — 300 мм; толщина среза — 5 мм;
• Т2-ВИ с использованием импульсной последовательности FSE (Fast Spin Echo) с параметрами: TR — 4851 мс; TE — 100 мс; FOV — 400 мм; толщина среза — 5 мм.

Кроме того, получали аксиальные/коронарные изображения с помощью импульсной последовательности инверсия–восстановление спинового эха (Short Tau Inversion Recovery, STIR) с параметрами: TR — 13 761 мс; TE — 70 мс; FOV — 400 мм; толщина среза — 5 мм. Сагиттальные изображения всего позвоночника получены с помощью аналогичной импульсной последовательности со следующими параметрами: TR — 2500 мс; TE — 70 мс; FOV — 300 мм; толщина среза — 4 мм.

Исход по данным МРТ ВТ оценивали в соответствии с рекомендациями MET-RADS-P на основе сравнения исходного и контрольного исследования по 13 анатомическим областям с помощью вероятностного критерия категории оценки ответа (Response Assessment Categories, RAC), где:

• RAC 1 — наиболее вероятный ответ на лечение;
• RAC 2 — вероятный ответ на лечение;
• RAC 3 — стабилизация;
• RAC 4 — вероятное прогрессирование;
• RAC 5 — наиболее вероятное прогрессирование [8, 10].

Кроме того, для каждой анатомической области определяли первичную (доминантную) категорию RAC — наиболее частую и вторичную — вторую по частоте.

Оценка интегрального ответа пациента на лечение с учётом всех анатомических областей по системе MET-RADS-P включала как однонаправленный (положительный/отрицательный), так и несогласованный (дискордантный) ответ. Однонаправленная динамика характеризовалась наличием во всех анатомических областях первичного и вторичного паттернов, соответствующих либо только ответу на лечение (RAC 1–2), либо только стабилизации (RAC 3), либо только прогрессированию (RAC 4–5). Репрезентативная магнитно-резонансная картина этих вариантов ответа представлена на рис. 2 и 3. Несогласованный ответ включал различные результаты в одной или нескольких анатомических областях, например:

 

Рис. 2. Репрезентативная магнитно-резонансная картина ответ на радиолигандную терапию. Пациент 64 лет с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты с множественным поражением костей. Результаты магнитно-резонансной томографии всего тела на уровне целевого очага в правой тазовой кости (красные стрелка) до начала (a, b, c) и через 2 месяца после одного курса радиолигандной терапии (d, e, f). Изменения очага на STIR-изображениях (a, d) и диффузионно-взвешенных изображениях (b, e) отсутствуют; на картах видимого коэффициента диффузии (c, f) отмечено повышение сигнала с увеличением его численного значения с 0,67 × 10⁻³ до 1,6 × 10⁻³ мм²/с, что соответствует наиболее вероятному ответу на лечение (RAC 1). Отмечено снижение концентрации простатоспецифичного антигена с 468 до 51 нг/мл.

 

Рис. 3. Репрезентативная магнитно-резонансная картина прогрессирования. Пациент 71 года с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты с множественным поражением костей. Результаты магнитно-резонансной томографии всего тела до начала (a, c, e) и через 1 месяц после одного курса радиолигандной терапии (b, d, f): Т1-взвешенные изображения на уровне проксимальных отделов бедра (a, b) и костей таза (c, d); реконструкция диффузионно-взвешенных изображений грудной клетки методом проекции максимальной интенсивности. Красными стрелками отмечены участки с увеличением размеров и количества метастатических очагов, с появлением сливных поражений. Отмечено повышение концентрации простатоспецифичного антигена с 103 до 212 нг/мл.

 

• в одной анатомической области большинство очагов имели категорию RAC 1–2 (первичный паттерн), а единичные очаги — RAC 3–5 (вторичный паттерн);
• в одной анатомической области первичный паттерн ответа соответствовал категории RAC 1–2, а в другой области — RAC 3–5.

При несогласованном ответе выделяли варианты:

• несогласованного ответа без прогрессирования (НОБП) — RAC 1–2 + RAC 3;
• несогласованного ответа с прогрессированием (НОСП) — RAC 1–3 + RAC 4–5.

Определение простатоспецифичного антигена

Исследование концентрации ПСА (общего) в крови проводили по стандартной методике с помощью хемилюминесцентного иммуноанализа сыворотки крови, пределы определения составляли 0,008–10 100 нг/мл.

Для оценки ответа на РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА использовали критерии PCWG. Прогрессированием считали увеличение концентрации ПСА на 25% или более, а также абсолютное повышение на 2 нг/мл или более по сравнению с надиром. Полному или частичному ответу соответствовало снижение концентрации ПСА на 50% и более и на 2 нг/мл и более. Стабилизацией считали изменение концентрации ПСА в пределах от снижения менее 50% до увеличения менее 25%, при этом абсолютное изменение составляло менее 2 нг/мл [4, 5].

Этическая экспертиза

Настоящее исследование одобрено этическим комитетом Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии (протокол № 760 от 18.01.2023). Подписание информированного согласия для данного исследования не требовалось, поскольку все пациенты, получающие РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА в данном центре, подписывают добровольное информированное согласие на использование медицинских данных в научных целях. В исследовании использовали анонимизированные данные.

Статистический анализ

Для описания и сопоставления интегральных оценок результата лечения по критериям MET-RADS-P для МРТ ВТ и критериям PCWG для концентрации ПСА применяли методы описательной статистики, используя программный пакет STATISTICA®, версия 10.0 (StatSoft Inc, США).

Воспроизводимость результатов системы MET-RADS-P (внутриэкспертное согласие) рассчитывали с помощью взвешенной статистики κ Коэна (K) для первичного и вторичного паттерна в каждой анатомической области и для интегральной оценки по пациенту. Согласие интерпретировали как:

• низкое (K 0,01–0,20);
• удовлетворительное (K 0,21–0,40);
• умеренное (K 0,41–0,60);
• существенное (K 0,61–0,80);
• превосходное/отличное (K 0,81–1,00) [11].

Уровень статистической значимости при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

В исследование первоначально включили 24 пациента, соответствующих критериям включения и прошедших первичную МРТ ВТ. Четверо из них впоследствии исключены из исследования, поскольку не прошли контрольную МРТ ВТ.

Характеристика выборки исследования

Предшествующее лечение пациентов включало различные методы локального и системного воздействия на опухоль простаты и метастазы, в результате чего у всех пациентов отмечено формирование кастрационной резистентности за 6–72 мес. до начала РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА. Подробная информация о пациентах, завершивших исследование, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинические данные когорты пациентов, включённых в исследование, для проведения радиолигандной терапии препаратом ²²⁵Ac-ПСМА

Пациенты	Предшествующее лечение	Срок КР, мес.	Доза, мБк	Время между первым введением и повторной МРТ, дней	Концентрация ПСА до начала терапии, нг/мл	Концентрация ПСА после 1 курса терапии, нг/мл1
Пациент 1	Гормонотерапия; химиотерапия	84	12	30	179	53
Пациент 2	Гормонотерапия	12	9	34	55	25
Пациент 3	Простатэктомия; дистанционная лучевая терапия; химиотерапия; радионуклидная терапия (177Lu, 223Ra)	66	9	32	267	134
Пациент 4	Дистанционная лучевая терапия; гормонотерапия; радионуклидная терапия (153Sa)	24	6	31	8,7	2,47
Пациент 5	Простатэктомия; гормонотерапия; химиотерапия	60	12	56	468	51
Пациент 6	Гормонотерапия; химиотерапия; дистанционная лучевая терапия	12	10	56	642	140
Пациент 7	Химиотерапия; гормонотерапия; радионуклидная терапия (223Ra)	19	12	54	280	180
Пациент 8	Гормонотерапия; дистанционная лучевая терапия	39	12	57	20,6	5,2
Пациент 9	Химиотерапия; гормонотерапия	16	12	40	378	185
Пациент 10	Химиотерапия; гормонотерапия	8	6	60	126	26
Пациент 11	Простатэктомия; гормонотерапия; орхэктомия; химиотерапия; радионуклидная терапия (223Ra)	42	12	57	16,1	5,5
Пациент 12	Орхэктомия; гормонотерапия; радионуклидная терапия (223Ra)	44	6	56	497	277
Пациент 13	Гормонотерапия	10	9	46	15,1	12,7
Пациент 14	Гормонотерапия; химиотерапия; радионуклидная терапия (223Ra)	40	9	37	778	533
Пациент 15	Гормонотерапия; химиотерапия	18	9	60	0,18	0,3
Пациент 16	Гормонотерапия; химиотерапия; радиолигандная терапия (177Lu)	30	10	27	23,4	24
Пациент 17	Гормонотерапия; радикальная простатэктомия; дистанционная лучевая терапия; радиолигандная терапия (177Lu)	50	10	49	341	324
Пациент 18	Гормонотерапия; химиотерапия; дистанционная лучевая терапия; радиолигандная терапия (177Lu)	66	10	48	270	246
Пациент 19	Гормонотерапия; химиотерапия	10	12	30	77	75
Пациент 20	Орхэктомия; гормонотерапия; химиотерапия; радиолигандная терапия (177Lu)	52	12	51	103	212

Примечание. КР — кастрационная резистентность; Ra — радий; Lu — лютеций; Sa — самарий; ПСА — простатоспецифичный антиген; МРТ — магнитно-резонансная томография; ¹ — сроки повторной оценки содержания простатоспецифичного антигена соответствовали срокам посттерапевтической магнитно-резонансной томографии всего тела (±3 дня).

 

По данным первичной МРТ ВТ распространение метастатического процесса у 10 из 20 пациентов (50%) ограничено скелетом, ещё у 10, помимо очагов в костях, выявлены очаги внескелетной локализации, подтверждённые с помощью ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА, подробная информация представлена в табл. 2. Поражение скелета преимущественно локализовалось в костях таза, грудной стенке и позвоночнике. В свою очередь, количество метастатических очагов в бедренных и плечевых костях, а также в черепе было существенно ниже. Увеличенные лимфатические узлы имели преимущественно тазовую и забрюшинную (парааортальную) локализацию. Поражение лимфатических узлов средостения и ворот печени наблюдали у одного пациента.

 

Таблица 2. Характеристика распространённости метастатического поражения при первичной магнитно-резонансной томографии всего тела

Пациенты	Метастатическое поражение
	Костей	Лимфатических узлов	Внутренних органов
Пациент 1	+	+	−
Пациент 2	+	−	Почка
Пациент 3	+	+	−
Пациент 4	+	−	−
Пациент 5	+	−	−
Пациент 6	+	−	−
Пациент 7	+	−	−
Пациент 8	+	−	−
Пациент 9	+	+	Надпочечник, почка
Пациент 10	+	−	−
Пациент 11	+	−	−
Пациент 12	+	+	−
Пациент 13	+	−	−
Пациент 14	+	+	Печень
Пациент 15	+	−	Яичко
Пациент 16	+	−	−
Пациент 17	+	+	Печень
Пациент 18	+	+	Половой член
Пациент 19	+	−	−
Пациент 20	+	+	−

 

Основные результаты исследования

Оценка интегрального ответа на лечение с учётом всех анатомических областей по системе MET-RADS-P у 20 пациентов позволила выявить как однонаправленный (положительный/отрицательный), так и несогласованный (дискордантный) ответ. Мы выделили следующие группы результатов лечения:

• ответ;
• прогрессирование;
• НОБП с доминантным паттерном «ответ»;
• НОБП с доминантным паттерном «стабилизация»;
• НОСП.

Полученные группы сопоставляли с динамикой концентрации ПСА, отмеченной в результате лечения.

Однонаправленная динамика у 9 пациентов (45%), включала 7 пациентов, ответивших на лечение (RAC 1/2) и одного — с прогрессированием (RAC 5); ещё один пациент имел первичный паттерн стабилизации по всем анатомическим областям. Результаты оценки данных контрольной МРТ ВТ по критериям MET-RADS-P после одного курса РЛТ у 20 пациентов представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Результаты посттерапевтической магнитно-резонансной томографии всего тела в соответствии с критериями MET-RADS-P

Пациенты	Категории оценки ответа, первичный/вторичный1								Категория ответа по динамике концентрации ПСА2
	ШОП	ГОП	ПОП	Кости таза	Грудная стенка	Конечности	Лимфатические узлы	Висцеральное поражение
Пациент 1	1	1	1/2	1/2	1/2	1	2	−	Ответ
Пациент 2	2/1	1/3	1/3	1/3	3/1	1/3	−	3	Ответ
Пациент 3	3/2	2/3	2/3	2/3	1/2	3	3	−	Ответ
Пациент 4	−	1	1	1	1	−	−	−	Ответ
Пациент 5	1	1	1	1	1	1	−	−	Ответ
Пациент 6	1	1	1/2	1	1/2	1	−	−	Ответ
Пациент 7	3	1/3	1/3	1/3	3	1/3	−	−	Стабилизация
Пациент 8	−	−	−	1	−	1	−	−	Ответ
Пациент 9	1	1/2	1	1/2	1/2	1	2	3	Ответ
Пациент 10	1	1	1	1	1	1	−	−	Ответ
Пациент 11	−	−	−	1	−	−	−	−	Ответ
Пациент 12	1	1	1/3	1/2	1/2	1/3	1	−	Стабилизация
Пациент 13	−	−	−	2/3	1/3	1	-	−	Стабилизация
Пациент 14	3	2/3	3/2	2/3	2/3	3/2	3	5/2	Стабилизация
Пациент 15	3	3/2	3	3/2	3	3	−	3	Стабилизация
Пациент 16	3	2/3	3/2	3	3	3	−	−	Стабилизация
Пациент 17	3	3/2	3/2	3	3	3	3	5/3	Стабилизация
Пациент 18	−	−	−	3	4	3	3	3	Стабилизация
Пациент 19	2/3	3/2	2/3	3/1	3/2	2/3	−	−	Стабилизация
Пациент 20	5	5	5	5	5	5	5	−	Прогрессирование

Примечание. ¹ — очаги, относящиеся к разным категориям ответа (при наличии) указаны через дробь, первая и вторая цифра — первичный и вторичный паттерн соответственно; ² — в соответствии с рекомендациями PCWG 3; ШОП — шейный отдел позвоночника; ГОП — грудной отдел позвоночника; ПОП — пояснично-крестцовый отдел позвоночника; ПСА — простатоспецифичный антиген; MET-RADS-P (METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer) — система отчётности и классификации метастазов при раке простаты.

 

Несогласованный ответ с разнонаправленной динамикой выявлен у 11 пациентов (55%), из них у 8 — НОБП (RAC 1/2 + RAC 3), у 3 — НОСП (RAC 1–3 + RAC 4/5). При НОБП в 6 из 8 случаев доминантные паттерны соответствовали ответу (RAC 1/2) на РЛТ и в 2 — доминантный паттерн RAC 3 (стабилизация).

Дополнительные результаты исследования

При контрольном обследовании после одного курса РЛТ биохимический ответ по критериям PCWG оценён у 19 пациентов. У одного пациента первоначальная концентрация ПСА была ниже минимальной рекомендуемой для оценки динамики (0,18 нг/мл) [5], поэтому его ответ на лечение с учётом данных изменений не проводили. В свою очередь, по изменению концентрации ПСА в крови на РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА ответили 10 пациентов, тогда как стабилизация отмечена у 8, а прогрессирование — у 1 пациента.

Сопоставление интегральных оценок по критериям MET-RADS-P с биохимическим ответом продемонстрировано в табл. 4. При однонаправленной (положительной/ отрицательной) динамике по результатам MET-RADS-P у всех 8 пациентов получено совпадение категории интегрального и биохимического ответа. Регресс динамики концентрации ПСА у ответивших пациентов варьировал в диапазоне от −66 до −89% надира, медиана — −75% (рис. 4, 5).

 

Таблица 4. Сопоставление категории интегрального ответа на основе динамики простатоспецифичного антиген и в соответствии с критериями MET-RADS-P после 1-го курса радиолигандной терапии препаратом ²²⁵Ac-ПСМА

Категория ответа	Однонаправленная положительная динамика	Однонаправленная отрицательная динамика	НОБП (доминантный ответ)	НОБП (доминантная стабилизация)	НОСП
Ответ	7	−	3	−	−
Стабилизация	−	−	3	2	3
Прогрессирование	−	1	−	−	−

Примечание. НОБП — несогласованный ответ без прогрессирования; НОСП — несогласованный ответ с прогрессированием; MET-RADS-P (METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer) — система отчётности и классификации метастазов при раке простаты.

 

Рис. 4. Результат одного курса радиолигандной терапии препаратом ²²⁵Ac-ПСМА для каждого пациента по динамике концентрации простатоспецифичного антигена (в % к надиру) и варианту интегрального ответа в соответствии с MET-RADS-P. Стрелками отмечены пациенты, у которых на момент оценки не было прогрессирования в соответствии с концентрацией простатоспецифичного антигена, однако в дальнейшем отмечено при последующих контрольных исследованиях. ПСА — простатоспецифичный антиген; MET-RADS-P (METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer) — система отчётности и классификации метастазов при раке простаты.

 

Рис. 5. Диапазон изменений концентрации простатоспецифичного антигена (% к надиру) после одного курса радиолигандной терапии при различных вариантах интегрального ответа на лечение по системе MET-RADS-P. НОБП — несогласованный ответ без прогрессирования, в скобках указан доминантный паттерн; НОСП — несогласованный ответ с прогрессированием; ПСА — простатоспецифичный антиген; MET-RADS-P (METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer) — система отчётности и классификации метастазов при раке простаты; RAC (Response Assessment Criteria) — критерии оценки ответа на лечение.

 

Динамика концентрации ПСА при НОБП с доминантным паттерном стабилизации была незначительной (−2 и +1%), тогда как при доминантной категории RAC 1/2 её снижение составило −16…−55% (медиана — −47%).

Кроме того, отмечена разница в динамике значений ПСА при сравнении групп с положительным однонаправленным ответом и с НОБП (см. рис. 4, 5). Небольшой объём наблюдений не позволил подтвердить статистическую значимость выявленных различий, однако, на наш взгляд, они заслуживают внимания.

У трёх пациентов наблюдали НОСП, при этом два пациента имели первичный паттерн RAC 5 для очагов в печени и один — в добавочном скелете (бедренная кость). Во всех других анатомических областях отмечали паттерны «ответ» или «стабилизация» (RAC 1–3) опухоли. На данной временной точке у всех трёх пациентов отмечали снижение концентрации ПСА в пределах стабилизации (−31, −5 и −9%), которое при дальнейшем наблюдении, спустя 1–3 мес., сменилось её увеличением на +20–30% надира.

Внутриэкспертное согласие при использовании методики MET-RADS-P для первичной категории RAC было превосходным (К 0,88–1,00) для очагов любой локализации (в скелете, лимфатических узлах и висцеральных органах).

В соответствии с вербальной шкалой оценки, внутриэкспертное согласие для вторичной категории RAC было существенным для очагов в грудной клетке (К 0,70) и в конечностях (К 0,63). Поскольку в остальных анатомических областях вторичную категорию RAC не встречали или встречали редко (шейный отдел позвоночника, лимфатические узлы и висцеральные очаги), это не позволило получить статистически значимые результаты для этих областей.

Кроме того, по данным вербальной шкалы оценки, внутриэкспертное согласие интегральной оценки (наличие/отсутствие прогрессирования по пациентам) было отличным (К 1,00).

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Мы представили результаты пилотного одноцентрового проспективного исследования небольшой когорты пациентов, указывающие на то, что метод МРТ ВТ с использованием системы MET-RADS-P позволяет выявлять прогрессирование, в том числе при несогласованном ответе, у пациентов с мКРРП, получивших один курс РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА.

Обсуждение основного результата исследования

Применение РЛТ для лечения мКРРП требует эффективных критериев оценки терапевтического эффекта, в первую очередь для выявления прогрессирования, чтобы своевременно вносить коррективы в проводимое лечение. Это обусловило активный поиск новых визуализационных биомаркёров ответа, в том числе на основе метода МРТ. Так, в своём исследовании C. Parker и соавт. [12] для оценки ответа на радионуклидную терапию препаратом ²²³Ra у 36 пациентов с мКРРП использовали количественные параметры ДВИ МРТ ВТ. Они выявили выраженную гетерогенность ответа как в отдельных очагах, так и у отдельных пациентов, включая появления у 72% пациентов новых метастазов в костях, отсутствовавших при первоначальном исследовании. Основным критерием МРТ для оценки ответа очагов в этом исследовании была динамика значений ИКД.

Мы использовали критерии MET-RADS-P, включающие комплексную оценку ответа по вероятностной шкале, основанную как на анатомических, так и на функциональных последовательностях МРТ ВТ. Эта система оценки по определённым причинам ещё не получила широкого распространения в клинической практике. Вместе с тем она имеет важное преимущество перед другими методами лучевой диагностики в контроле системного лечения мКРРП, заключающееся в одновременной оценке скелетных и внескелетных поражений. Результаты нашего исследования позволили дать интегральную оценку ответа с выявлением разнонаправленных вариантов, обнаруженных более чем у половины включённых в исследование пациентов. В результате чего после одного курса РЛТ прогрессирование по критериям MET-RADS-P мы выявили у 4 пациентов (20%), причём у 3 — на более ранней временной точке, чем в соответствии с концентрацией ПСА. Наши данные согласуются с недавно опубликованными результатами сравнительного исследования, в котором оценивали эффективность критериев MET-RADS-P для анализа данных МРТ ВТ. Установлено, что эти критерии позволяют выявлять прогрессирование заболевания раньше, чем критерии RECIST — для внескелетных очагов в 4,2% временных точек, и раньше, чем критерии PCWG — для костных очагов в 51,9% временных точек [13].

Как показало наше исследование, в случае однонаправленного результата по критериям MET-RADS-P отмечена хорошая корреляция с биохимическим ответом. Связь между оценкой ответа по динамике концентрации ПСА и ответом по данным МРТ ВТ также была обнаружена в исследовании C. Parker и соавт. [12].

Важное значение для клинического применения диагностической методики имеет оценка её воспроизводимости. Мы оценивали внутриэкспертное согласие для критериев MET-RADS-P, оказавшееся превосходным для первичного паттерна RAC во всех анатомических областях и для интегрального ответа по пациенту. Для вторичного паттерна RAC внутриэкспертое согласие было существенным. По данным литературы, отмечена высокая воспроизводимость критериев MET-RADS-P и влияние опыта врача-рентгенолога, особенно при оценке вторичного паттерна RAC, позволяющего выявить дискордантный ответ опухоли, что может иметь клиническое значение для дальнейшего планирования лечения [14, 15].

Ограничения исследования

Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, небольшая выборка пациентов и ограниченный период динамического наблюдения не позволили определить прогностическую значимость полученных результатов на основе общей выживаемости. Во-вторых, мы проводили сравнение только с биохимическим маркёром прогрессирования и не сопоставляли наши результаты с другими визуализационными маркёрами (КТ, конвенциональные методы радионуклидной диагностики и ПЭТ/КТ с ПСМА), что не позволило провести их сравнительную оценку.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных результатов мы считаем, что МРТ ВТ с критериями MET-RADS-P является перспективным инструментом для оценки эффективности РЛТ мКРРП как для скелетных, так и внескелетных очагов, лишённым лучевой нагрузки на пациента, с потенциалом выявления прогрессирования на более ранних временных точках, чем динамика концентрации ПСА. Целесообразно дальнейшее изучение клинической эффективности критериев MET-RADS-P для анализа данных МРТ ВТ с оценкой их прогностической значимости при РЛТ препаратом ²²⁵Ас-ПСМА.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Т.П. Березовская — разработка концепции и дизайна исследования, обработка материала, написание и редактирование текста рукописи; В.О. Рипп — разработка дизайна исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста рукописи; Т.Ю. Кочетова, В.В. Крылов — курация пациентов, редактирование текста рукописи; С.А. Иванов, А.Д. Каприн — сбор и анализ литературных данных, подготовка графического материала. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Благодарности. Выражаем благодарность руководителям и сотрудникам клинических подразделений (отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами, отдел лучевой диагностики, клиническая лаборатория) Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба, участвовавшим в обследовании и лечении пациентов, вошедших в исследование.

Этическая экспертиза. Настоящее исследование одобрено этическим комитетом Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии (протокол № 760 от 18.01.2023). Подписание информированного согласия для данного исследования не требовалось, поскольку все пациенты, получающие радиолигандную терапию в Медицинском радиологическом центре радиологии имени А.Ф. Цыба, подписывают добровольное информированное согласие на использование медицинских данных в научных целях. В исследовании использовали анонимизированные данные.

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациентов на публикацию персональных данных, в том числе фотографий, в научном журнале, на этапе включения пациентов в исследование. Объём публикуемых данных с пациентами согласован.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: T.P. Berezovskaia: conceptualization, methodology, data processing, writing — original draft, writing — review & editing; V.O. Ripp: methodology, data curation, formal analysis, writing — original draft; T.Yu. Kochetova, V.V. Krylov: investigation, writing — review & editing; S.A. Ivanov, A.D. Kaprin: data curation, visualization. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Acknowledgments: The authors express their gratitude to the heads and staff of the clinical departments (the Department of Open-Source Radionuclide Radiosurgery, the Department of Diagnostic Radiology, and the Clinical Laboratory) of the A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center for their contribution to the examination and treatment of patients included in the study.

Ethics approval: The study was approved by the Ethics Committee of the A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center, a branch of the National Medical Research Center of Radiology (Minutes No. 760, dated January 18, 2023). Written informed consent specific to this study was not required, as all patients receiving radioligand therapy at the A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center provide informed consent for the use of their medical data for research purposes. All data used in the study were anonymized.

Consent for publication: Written informed consent was obtained from all patients for the publication of personal data, including photographs, in a scientific journal, at the time of their enrollment in the study. The scope of the published data was approved by the patients.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

About the authors

Tatiana P. Berezovskaia

A.F. Tsyb Medical Radiology Centre, National Medical Research Radiological Center

Author for correspondence.
Email: berez@mrrc.obninsk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3549-4499
SPIN-code: 5837-3465

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Obninsk

Vladislav O. Ripp

A.F. Tsyb Medical Radiology Centre, National Medical Research Radiological Center

Email: rippnba@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8970-4212
SPIN-code: 3350-7131
Russian Federation, Obninsk

Tatiana Yu. Kochetova

A.F. Tsyb Medical Radiology Centre, National Medical Research Radiological Center

Email: tat_mail@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7809-1059
SPIN-code: 7542-9537
Russian Federation, Obninsk

Valeriy V. Krylov

A.F. Tsyb Medical Radiology Centre, National Medical Research Radiological Center

Email: krylov.mrrc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6655-5592
SPIN-code: 2555-1790

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Obninsk

Sergei A. Ivanov

A.F. Tsyb Medical Radiology Centre, National Medical Research Radiological Center; Peoples' Friendship University of Russia

Email: ivanov.obninsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7689-6032
SPIN-code: 4264-5167

MD, Dr. Sci. (Medicine), corresponding member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Obninsk; Moscow

Andrei D. Kaprin

Peoples' Friendship University of Russia; P.A. Herzen Moscow Research Institute of Oncology, National Medical Research Radiological Centre; National Medical Research Radiological Center

Email: mnioi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8784-8415
SPIN-code: 1759-8101

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, academician of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow; Moscow; Obninsk

References

Supplementary files