磁共振成像在罕见遗传性疾病（即色素失禁症， 也称布洛赫-苏兹伯格综合征）诊断中的应用： 临床病例

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色素失禁症（布洛克-苏兹伯格综合征，Bloch-Sulzberger Syndrome）是一种罕见的遗传性疾病，表现为特征性皮疹以及其他器官和系统的损坏。磁共振成像是显示出大脑结构病变和预测儿童神经系统表现的优先方法。

皮肤科医生在色素失禁症的诊断中起着关键作用；需要通过对IKBKG基因进行分子遗传分析，以确诊。

一名新生女婴患有典型的布洛赫-苏兹伯格综合征皮疹和IKBKG基因缺失，在进行脑磁共振成像检查后，医生发现了多处缺血、出血和传导通路病变。

布洛赫-苏兹伯格综合征患者的脑磁共振成像可用于评估脑物质损坏的严重程度，这有助于解释神经症状的原因、调整康复措施和预测患儿的发展。

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现实性

色素失禁症（OMIM 308300：布洛赫-苏兹伯格综合征，色素失禁症，II型）是一种罕见的X连锁遗传病，属于遗传性皮肤病。该病的特征是皮肤、毛发、牙齿、指甲、眼睛和中枢神经系统出现病变。该病大多在婴儿出生后的头几天或几周内发病。

世界文献中描述的色素失禁症病例已超过2000例。病例数量还在继续增加。据估计，全球色素失禁症的发病率为每100万人中有0.7例。欧洲的发病率为每10万名新生儿中有1.2例[1]。该病是由位于X染色体长臂Xq28位点上的IKBKG基因（B细胞κ轻肽基因增强子抑制因子）的致病变体引起的。该基因参与细胞凋亡、细胞周期、炎症、免疫和其他途径的调控[2-4]。

这种疾病的特点是临床多态性，即从生活质量的轻微下降到致命病例。该基因的致病核苷酸变异会导致大脑结构发生变化[5]。这些异常可通过磁共振成像（MRI）检测到。磁共振成像还可被用于诊断其他单基因[6]和多因素[7]遗传病。

该病为X连锁显性遗传。大多数男孩在胚胎发育期间就会因这种疾病而死去。患病女孩与男孩的比例为20:1。

色素失禁症患者的器官和系统会出现多处病变，主要是从外胚层板发展而来。100%的病例都会出现皮疹。皮疹是多发性的。一个明显的特征是水泡和脓疱呈线状排列（沿布拉什可氏线）。色素失禁症患者会出现脱发、牙齿畸形、指甲营养不良，并且眼睛病变（视网膜血管过度扩张）的风险也会增加；视网膜血管过度扩张如不及时治疗，可能会导致视网膜脱离（通常，这类患者视网膜脱离发生在6岁之前）[8]。斜视、白内障、视神经萎缩、视网膜色素病变和小眼症也很常见。根据不同学者的研究，10%-30%的病例中，色素失禁症会影响中枢神经系统[9]。中枢神经系统损害表现为不同程度的抽搐（从单一癫痫发作到慢性癫痫都有描述）、认知障碍、发育迟缓和痉挛性轻瘫。乳房发育不全、多乳头、原发性肺动脉高压、白细胞增多和其他罕见病症则较少见。

该病通过分子遗传学检测方法诊断，以检测IKBKG基因中的致病基因变异。该病也可通过皮肤活检标本的组织学检查确诊。临床标准也允许怀疑色素失禁症[10]。

治疗属于对症预防性质。治疗的目的是预防皮肤感染、视网膜脱落、癫痫发作。如果牙齿有病变，则需要植入假牙和矫正牙齿形状；如果出现痉挛或轻瘫，则需要进行康复治疗。

病例描述

新生儿L（女孩）出生14天，在俄罗斯联邦卫生部“国家儿童健康医学研究中心”联邦国家自治机构（Federal State Autonomous Institution“Scientific Center of Children's Health”of the Ministry of Health of the Russian Federation，FSAI“SCCH”of the Ministry of Health of the Russian Federation）新生儿和幼儿病理学部住院治疗。

产前病史。由于母亲在第一个孕期感染了巨细胞病毒（经聚合酶链反应证实），妊娠在第一和第二个孕期面临终止。母亲接受了住院治疗。在第三个孕期，母亲曾三次感染急性呼吸道病毒，两次出现疱疹。

二胎，足月，自然分娩，胎龄38周。婴儿出生体重3470g，身高53cm，阿普加评分9/9分。

出生后，孩子的总体状况令人满意。孩子的躯干、面部和四肢都出现了广泛的疹病（图1）。头皮部位没有皮疹。根据年龄，实验室检查值在正常值范围内。没有炎症指标。

 

图1。沿布拉什可氏线扩散的水泡。

 

从生命的第四天开始，全身状况开始恶化：腿部和手臂出现发绀的斑点，皮肤呈灰白色，呼吸减弱并有呼吸急促的趋势，血氧饱和度低（饱和度，SpO2）——81-95%，检查时出现过度兴奋，休息时意识减退，上下肢肌肉张力过高，头向后仰，抽搐。

血液检测结果中发生了变化：血液酸碱度（pH值）降至7.242，血乳酸增至6.4mmol/L，碳酸氢盐浓 度（HCO3-）降至16.7mmol/L（代谢性酸中毒）。

在皮肤科医生的检查中，发现了皮肤病灶呈动态消退，并形成褐色和浅粉色的线状色素沉着。进一步观察发现了，色素沉着向色素减退过渡。初步诊断为：“布洛赫-苏兹伯格综合症”。

分子遗传学检查的目的是寻找IKBKG基因中第4-10号外显子的缺失。使用M.N.Haque等人的文 章[11]中描述的引物，采用了多重等位基因特异性聚合酶链反应方法。检查发现了，IKBKG 基因中第4-10号外显子存在杂合性缺失。人类基因突变数据 库（Human Gene Mutation Database (HGMD) Professional）描述了布洛赫-苏兹伯格综合征患者的IKBKG基因第4-10号外显子的杂合性缺失。这种核苷酸变异是色素失禁症最常见的变异之一，发生在65%的患者中[12]。

出生后第四天，孩子的病情被评估为中重度，因为出现中枢神经系统抑制综合征。神经声像图检查显示了，实质弥漫性缺血性病变、矢状旁和脑室周围多灶性病变的回声征象。

第七天进行了磁共振成像（MRI）检查。结果显示了，大脑大半球的脑浆子广泛出现小灶性病变，传导通路（胼胝体和皮质脊髓束）继发受累。这些变化被认为是色素失禁症（布洛赫-苏兹伯格综合征）框架内多发性脑梗塞的后果。

讨论

布洛赫-苏兹伯格综合症的基因缺陷导致细 胞（胚胎外胚层的衍生物）在暴露于细胞因子时更容易凋亡[13]。这些组织包括皮肤及其衍生 物（指甲、头发、牙齿）以及神经系统。该病通常在婴儿出生后的头十天发病。但婴儿出生后也可能出现任何阶段的病症：在这种情况下，可以认为前几个阶段是在宫内发生的。

患者L在出生后的第一天发病。疾病的表现很典型：出现线状皮疹并伴有神经症状。随着时间的推移，皮疹出现了特征性的病理形态变化。病理形态与疾病的分期相对应。

大脑磁共振成像显示出多个弥散受限的小病 灶（最小尺寸为2mm）。这些病灶杂乱无章地分布在深部白质、皮层和皮层下、胼胝体、内囊股后部、大脑脚以及皮质脊髓和其他束的沿线（图2）。传导通路的变化可被视为色素失禁症的直接病变或早期瓦勒氏（前瓦勒氏）变性的表现。后者是由于轴突死亡和髓鞘解体导致的传导通路损伤[14]。我们将扩散受限的小病灶视为组织坏死（梗塞）。

 

图2。大脑弥散加权图像，轴向面：a——箭头指大脑脚的传导通路信号增加；b——胼胝体的多发病灶和病变。

 

文献描述了与中小口径血管壁损伤有关的小局灶性脑梗塞的发病机制。这导致了微出血和血栓形成。也有描述双侧大面积出血性坏死并伴有脑组织普遍破坏的病例[15]。

在我们的病例中，大脑磁共振成像显示了，在众多病灶中，只有少数病灶有出血转化的因素。它们与缺血区域相对应（图3，a）。这说明并非所有缺血灶都伴有出血。坏死区会进一步转化为脑缺血区，但部分受影响较小的区域在磁共振成像上几乎可以完全恢复到正常的脑物质结 构[16]。在大脑皮层区域以及额叶和顶叶的白质和灰质交界处发现了T1加权图像上信号增强的区域（见图3，b）。这些区域与皮质坏死相似。它发生在大脑皮层缺血性损伤期间，导致单核细胞浸润和细胞碎片、受损结构的吞噬细胞作用。T1信号增加是由于死亡细胞和/或含有脂质的巨噬细胞的变性蛋白质沉积所致[17]。

 

图3。大脑磁共振成像：a——SWI图像（磁敏感加权成像）（箭头指微出血灶）；b——T1加权图像（箭头指皮质坏死的高密度区）。

 

此外，文献[18]还描述了一些经组织学证实的病例，色素失禁症患者的软网和大脑出现炎症性病变，并伴有细胞（嗜酸性粒细胞）浸润，类似于感染性病变，但无明显的血管异常。

根据磁共振成像数据进行的鉴别诊断主要是在脑炎和围产期缺血缺氧性病变的情况下进行的。脑炎的特点是以皮质病变为主，在T2-WI上呈稀疏扩展的磁共振信号增强区，弥散可能受限或增强。与此同时，色素失禁症会出现杂乱无章的小灶性病变。它在白质中的定位程度更高。围产期缺血的表现形式与大脑结构的成熟度有关。早产儿的特征是脑室周围白斑、基底节病变或与动脉基底相应的梗死。栓塞性脑梗塞的鉴别诊断比较困难，需要结合病史和对患者的检查进行综合分析。

水泡期皮疹和神经系统表现可能被误认为是疱疹病毒感染。在这种情况下，结合磁共振成像结果、具有分期病理形态的特征性皮疹以及疱疹病毒感染的阴性检测结果，极有可能是色素失禁症。

结论

由于皮疹的特殊性及其分期，诊断色素失禁症的关键在于皮肤科医生。IKBKG基因的分子遗传学检测方法在确诊中起着重要作用。

布洛赫-苏兹伯格综合征患者的大脑磁共振成像是在出现神经症状时评估脑浆子病变严重程度的优先方法。该方法可安全地进行动态观察。它可以客观评估康复潜力、纠正适应训练措施并预测儿童的发展。

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. I.I. Yarmola ― writing text of the article, planning article structure, imaging analysis; A.V. Anikin ― editing of the article, analytical work, discussion of the results, read and approved the direction of the manuscript for publication; D.A. Gankin ― editing the text of the article, discussion of the results; L.E. Fomina ― edition of the text of the article; N.A. Kharitonova ― read and approved the direction of the manuscript for publication; I.S. Zhanin, A.A. Pushkov ― article editing, conducting molecular genetic analysis; O.B. Kondakova ― article editing, genetic counseling of the patient.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient’s parents for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript in Digital Diagnostics journal.

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作者简介

Igor I. Yarmola

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参考

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