Magnetic resonance imaging for the differential diagnosis of primary extra-axial brain tumors: a review of radiomic studies

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Предоперационная дифференциальная диагностика первичных внемозговых опухолей (ПВО) основана на анализе семиотики магнитно-резонансной томографии (МРТ), наиболее часто включающей стандартный набор взвешенностей изображений (ВИ): Т2-ВИ, Т1-ВИ, FLAIR, диффузионно-взвешенные изображения (DWI) и постконтрастные Т1-ВИ (Т1-СE) [1–3].

ПВО — гетерогенная группа, включающая как доброкачественные, так и злокачественные новообразования мозговых оболочек (менингиомы и мезенхимальные опухоли) и черепных нервов (невриномы) [4].

МРТ-семиотика ПВО детально изучена и описана в регулярных руководствах, однако наличие атипичной МРТ-картины может затруднить дифференциальную диагностику опухолей только на основании визуальной оценки [5, 6]. Ошибка в определении типа опухоли может привести к неверному выбору тактики ведения пациента [1, 2, 7, 8]. Наиболее часто затруднения возникают при разграничении менингиом различной степени злокачественности между собой, при дифференциации солитарных фиброзных опухолей и менингиом и при локализации ПВО в мостомозжечковых углах [9–12].

Количественный подход к анализу медицинских изображений в настоящее время чаще всего описывают термином «радиомика». Радиомика нацелена на выявление взаимосвязи цифровых характеристик диагностического изображения с фенотипическими и генотипическими особенностями опухолей [13].

Основой радиомики является извлечение из изображений количественных признаков для объективного описания фенотипа визуализации и нахождения взаимосвязи между радиомическими признаками и генетическими, молекулярными, клиническими особенностями опухолей [14]. Для извлечения количественных параметров из изображений применяются морфометрический, гистограммный и текстурный анализ сегментированных зон интереса. Гистограммные и текстурные признаки отображают особенности структуры, которые невозможно выявить при визуальной оценке [15]. Особенностью радиомических исследований является использование различных методов математического моделирования и глубокого обучения. Полученные с их помощью дифференциально-диагностические и прогностические модели должны быть подвергнуты валидационной проверке на независимой выборке. Радиомика потенциально является мощным инструментом поддержки принятия клинических решений [16]. Этапы радиомического анализа представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Этапы радиомического анализа.

 

Ранее в ряде аналитических публикаций проводилось обобщение результатов работ, посвящённых дифференциальной диагностике ПВО на основе принципов радиомики [13, 17]. Быстрое накопление новых клинических примеров и увеличение количества исследований по данной проблеме обуславливает необходимость их дальнейшего анализа и систематизации, что и послужило основанием для выполнения настоящего обзора.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Систематический обзор за последние пять лет выполнен по стандартам PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols, 2009).

В качестве материала исследования использованы научные публикации из библиографических баз Pubmed/Medline, Google Scholar, eLibrary за последние пять лет. Ключевые слова: MRI, meningioma, neuroma, schwannoma, solitary fibrous tumor, radiomic, texture, МРТ, менингиома, невринома, шваннома, солитарная фиброзная опухоль, радиомика, текстура.

Анализ аннотаций отобранных статей позволил исключить публикации, не касающиеся дифференциальной диагностики ПВО. После анализа текста статей, включая дизайн, цель, методологию и результаты исследований, были исключены работы, в которых не представлены радиомические признаки, использованные для дифференциальной диагностики опухолей.

Таким образом, в обзор было включено 19 публикаций. Дизайн исследования представлен на рис. 2.

 

Рис. 2. Дизайн исследования.

 

Оцениваемые параметры

В рамках систематического обзора отобранные публикации оценивались по следующим параметрам:

• диагностическая задача;
• количество пациентов;
• метод сегментации опухоли;
• типы ВИ;
• информативные дифференциально-диагностические признаки;
• применённый метод математического моделирования;
• выполнение валидационной проверки математических моделей классификации.

В обзор вошли данные оригинальных клинических исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эффективность радиомных характеристик МРТ-изображений для дифференциальной диагностики ПВО изучена в ряде исследований. Всего по поисковому запросу «(meningioma or neuroma or schwannoma or solitary fibrous tumor)+(texture or radiomic)+MRI» в библиографических базах Pubmed/Medline и Google Scholar за последние пять лет был найден 121 литературный источник. По запросам из различной комбинации слов «МРТ, менингиома, невринома, шваннома, солитарная фиброзная опухоль, радиомика, текстура» в базе данных eLibrary была найдена всего одна публикация. После анализа публикаций в обзор было включено 19 исследований на английском и русском языках.

Характеристика отобранных в соответствии с дизайном исследования работ представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Диагностические задачи применения радиомического анализа для дифференциальной диагностики первичных внемозговых опухолей

1	2	3	4	5	6	7	8
Авторы	Типы опухолей	Кол-во пациентов	Сегментация	Наиболее информативные признаки	Метод моделирования	Валидация (кол-во; %)	Диагностическая информативность
1	2	3	4	5	6	7	8
Авторы	Типы опухолей	Кол-во пациентов	Сегментация	Наиболее информативные признаки	Метод моделирования	Валидация (кол-во; %)	Диагностическая информативность
Дифференциальная диагностика менингиом различной степени злокачественности
Y.W. Park и соавт., 2019 [18]	Мд/Мз	136	ПА	T1-CE (Histo, GLCM, GLRLM) ИКД (Histo, GLCM, GLRLM)	RF, SVM	58; 42,6%	Лучшая модель (SVM) — AUC 0,86; Acc 89,7%; Sn 75%; Sp 93,5% Прочие модели — AUC 0,74–0,85
K.R. Laukamp и соавт., 2019 [19]	Мд/Мз	71	ПА	Форма FLAIR (GLCM) ИКД (GLSZM)	LR	НП	Модели различных типов взвешенности — AUC 0,72–0,8 Модель комбинации взвешенностей — AUC 0,91; Sn 79%; Sp 89%
Y. Lu и соавт., 2019 [20]	М Gr 1/2/3	152	Р	ИКД (Histo, GLCM, GLRLM, AU, Wav)	DT	46; 30,2%	Радиомическая модель — Acc 79,51% Модель (семиотика + клинические данные) — Acc 62,96% Классификации рентгенологами — Acc 61–62%
C. Chen и соавт., 2019 [21]	М Gr 1/2/3	150	Р	Форма T1-CE (GLCM, GLRLM, GLSZM)	LDA, SVM	30; 20%	Лучшая модель (LDA) — Acc 75,6% Прочие модели — 57,6–73,3%
Y. Zhu и соавт., 2019 [22]	Мд/Мз	181	Р	Форма T1-CE (GLCM, GLRLM, GLSZM)	SVM	82; 45,3%	Лучшая модель — AUC 0,811; Sn 76,9%; Sp 89,8%
O. Morin и соавт., 2019 [23]	Мд/Мз	303	НД	Форма T1-CE (Histo, Wav GLCM, GLRLM, GLSZM)	RF	85; 28,1%	Модель семиотики — AUC 0,68; Acc 62% Радиомическая модель — AUC 0,71; Acc 65%
X. Li и соавт., 2019 [24]	Мд/Мз	90	Р	Форма Т2-ВИ, Т1-ВИ и T1-CE (Histo)	LR	28; 31,1%	Модели отдельных типов взвешенности — AUC 0,781–0,821
C. Ke и соавт., 2020 [25]	Мд/Мз	263	Р	Т2-ВИ (GLCM, GLRLM, GLSZM) Т1-ВИ (GLCM) T1-CE (GLRLM, GLSZM)	SVM	79; 30%	Модели отдельных типов взвешенности — AUC 0,67–0,75; Acc 68–75%; Sn 42–74%; Sp 67–82% Модель комбинации взвешенностей — AUC 0,83; Acc 80%; Sn 84%; Sp 78%
J. Hu и соавт., 2020 [26]	Мд/Мз	316	ПА	Форма Т2-ВИ и Т1-ВИ (Wav) T1-CE (Histo, GLSZM, Wav) ИКД (Histo, GLCM, Wav) SWI (GLCM, Wav)	RF	НП	Модель (семиотика + клинические данные) — AUC 0,7 Модель (Т2-ВИ + Т1-ВИ + Т1-СЕ) — AUC 0,78; Acc 74%; Sn 65,5%; Sp 77,7% Модель (Т2-ВИ + Т1-ВИ + Т1-СЕ + ИКД + SWI) — AUC 0,81; Acc 78%; Sn 66,7%; Sp 83%
H. Chu и соавт., 2021 [27]	Мд/Мз	98	ПА	Форма T1-CE (Histo, GLCM, GLRLM, GLSZM)	LR	30; 30,6%	Радиомическая модель — AUC 0,948; Acc 92,9%; Sn 91,7%; Sp 100%
Y. Han и соавт., 2021 [28]	Мд/Мз	131	НД	Форма Т1 FLAIR (Histo, GLRLM, GLSZM)	LR, RF, SVM, KNN, DT, XGB	27; 20,6%	Модель T1 FLAIR — AUC 0,956; Sn 87%; Sp 92% Модель комбинации взвешенностей — AUC 0,922; Sn 87%; Sp 93%
J. Zhang и соавт., 2022 [29]	М Gr 1/2	242	Р	Т2-ВИ (GLRLM, Wav) T1-CE (GLSZM, Wav)	LR	73; 30,2%	Модели отдельных типов взвешенности — AUC 0,67–0,717; Acc 61,1–69,4%; Sn 60,7–75%; Sp 61,4–65,9% Модель комбинации взвешенностей — AUC 0,734; Acc 72,2%; Sn 67,9%; Sp 75%
Дифференциальная диагностика менингиом и солитарных фиброзных опухолей
X. Li и соавт., 2019 [30]	Мд/СФО	67	Р	FLAIR, DWI и T1-CE (GLRLM)	SVM	20; 29,9%	Модель T1-CE — AUC 0,90; Acc 87,5% Классификации рентгенологами — AUC до 0,7; Acc до 77,3%
J. Dong и соавт., 2020 [31]	Мд/СФО	192	Р	Т2-ВИ (GLCM, GLRLM, GLSZM) Т1-ВИ (Histo, GLCM, GLSZM) T1-CE (Histo, GLCM, GLRLM)	LR	59; 30,7%	Модели отдельных типов взвешенности — AUC 0,772–0,864; Acc 69,5–81,4%; Sn 60–73,3%; Sp 79,3–89,7% Модель комбинации взвешенностей — AUC 0,939; Acc 83,1; Sn 90%; Sp 75,9%
Y. Fan и соавт., 2022 [32]	Мд/СФО	220	НД	Семиотика Т2-ВИ (Histo, GLCM, GLRLM) T1-CE (GLRLM)	SVM, LR	73; 33,2%	Модели отдельных типов взвешенности — AUC 0,75–0,85; Acc 69,9–72,6%; Sn 68,5–98%; Sp 13,6–87,5% Модель комбинации взвешенностей — AUC 0,9; Acc 82,2%; Sn 79,6%; Sp 87,5% Модель (клинические данные + семиотика) — AUC 0,79; Acc 76,7%; Sn 79,6%; Sp 70,8%
J. Wei и соавт., 2022 [33]	М Gr 1–3/ СФО	292	Р	Т2-ВИ (Histo, GLCM, GLRLM, GLSZM, NGTDM, Wav) Т1-ВИ (GLCM, Wav, GLRLM) T1-CE (GLCM, Wav, GLSZM)	LR, DT, RF, SVM	88; 30,1%	Модель (клинические данные + семиотика) — AUC 0,766; Acc 65,9%; Sn 67,4%; Sp 64,3% Модели отдельных типов взвешенности — AUC 0,731–0,818; Acc 64,8–71,6%; Sn 63–89,1%; Sp 52,4–66,7% Модель комбинации взвешенностей — AUC 0,902; Acc 81,8%; Sn 89,1%; Sp 73,8%
Дифференциальная диагностика менингиом с другими ПВО
Z. Tian и соавт., 2020 [34]	М/КФ	127	Р	Семиотика Т2-ВИ (Histo) T1-CE (Histo, GLCM)	LR	НП	AUC модели Т1-CE — 0,776
C. Wang и соавт., 2022 [35]	М/Гем	96	Р	Форма Т2-ВИ, T1-CE и ИКД (Histo, Wav) Т1-ВИ (Histo, GLSZM, GLRLM, Wav) DWI (GLCM, Wav)	KNN, LR, RF, SVM, XGB, DT	19; 20%	Классификация рентгенологами — AUC 0,545–0,756 Модель семиотики — AUC 0,805 Лучшая модель (ИКД, SVM) — AUC 0,95. Прочие модели радиомики — AUC 0,73–0,94
Е.Н. Суровцев и соавт., 2023 [36]	Мд/Мз/Н	66	А	Т2-ВИ (GLCM, GLRLM, Wav) Т1-ВИ (GLCM Wav) FLAIR (Wav) ИКД (GLCM, GLRLM) T1-CE (Histo)	LDA	27; 40,9%	Модель семиотики — AUC 0,78; Sn 50–83,3%; Sp 75–81% Радиомическая модель — AUC 0,86; Sn 83,3–100%; Sp 91,7–100%

Примечание. Сокращения, принятые в таблице:

Опухоли: Мд — доброкачественные менингиомы (Grade 1); Мз — злокачественные менингиомы (Grade 2 и Grade 3); М — менингиомы без уточнения степени злокачественности, Н — невриномы; КФ — краниофарингиомы; Гем — гемангиомы; СФО — солитарные фиброзные опухоли; Gr — Grade.

Сегментация: Р — ручная; ПА — полуавтоматическая; А — автоматическая.

Признаки: ИКД — карта измеряемого коэффициента диффузии; SWI – изображения взвешенные по магнитной восприимчивости (susceptibility weighted imaging); Histo — гистограммные; GLCM — матрицы совпадений оттенков серого (Gray Level Co–Occurrence Matrix); GLRLM — матрицы длин серий уровня серого (Gray Level Run Length Matrix); GLSZM — матрицы размеров зон уровней серого (Gray Level Size Zone Matrix); NGTDM — матрица разности соседних серых тонов (Gray–Tone Difference Matrix); AU — авторегрессионная модель (Autoregressive Model); Wav — Вейвлет преобразование (Wavelet).

Методы математического моделирования: LR — логистическая регрессия; NB — наивный байесовский классификатор; SVM — метод опорных векторов; KNN — метод k-ближайших соседей; DT — дерево принятия решений; RF — метод случайного леса; LDA — линейный дискриминантный анализ; XGB — экстремальное повышение градиента; MLP — многослойный перцептрон.

Параметры информативности тестов: Acc — точность; Sn — чувствительность; Sp — специфичность; AUC — площадь под ROC-кривой (Area Under Curve)

Прочее: НП — не проводилось; НД — нет данных.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Задачи дифференциальной диагностики

По количеству посвящённых ей работ доминировала задача дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных менингиом (12 исследований). Дифференциальная диагностика менингиомы и солитарных фиброзных опухолей являлась задачей четырёх работ. Вопросам разграничения менингиом и гемангиом/краниофарингиом/неврином было посвящено по одному исследованию.

Большинство из выполненных исследований касалось «бинарной» классификации между двумя типами ПВО [18, 19, 22–32, 34, 35]. Учитывая схожесть семиотики всех ПВО, преимуществом для клинического применения обладают модели, способные выполнять мультиклассовую, а не бинарную, классификацию между двумя заранее оговорёнными типами опухолей. Однако только в четырёх исследованиях проводилась дифференциальная диагностика между тремя и более типами ПВО [20, 21, 33, 36].

Сравнение эффективности классификации опухолей путём визуальной оценки и моделями на основе признаков магнитно-резонансной семиотики или радиомических параметров

Сравнение эффективности классификации опухолей рентгенологами и радиомическими моделями было выполнено в двух исследованиях [20, 30]. Тип опухоли в этих работах устанавливался на основе суждений рентгенолога по МРТ-картине, без математического моделирования на основе визуальных признаков. В этих ситуациях преимущество моделей с применением радиомики было убедительным: их точность была выше на 10–17%.

Правильность классификации новообразований моделями на основе признаков МРТ-семиотики и радиомических параметров сравнивали в пяти исследованиях [20, 23, 32, 33, 36]. Признаки визуальной семиотики в этих работах были систематизированы и стратифицированы, что позволило на их основе создать математические модели.

Преимущество классификации опухолей математическими моделями семиотики по сравнению с рентгенологами, по нашему мнению, обусловлено тем, что рентгенологи при дифференциальной диагностике во многом руководствуются опытом и субъективными суждениями. В то же время систематизация и унификация оценки признаков МРТ семиотики повышает их информативность.

Дифференциация опухолей моделями на основе радиомических параметров значительно превосходила классификацию опухолей рентгенологами, и их информативность была выше по сравнению с моделями семиотики.

Необходимо отметить, что наибольшую ценность представляют работы, в которых информативность радиомических моделей сопоставлена с результатами визуальной оценки МРТ семиотики. В то же время, несомненным преимуществом радиомического подхода остаётся возможность автоматизации анализа изображений для компьютерных систем поддержки принятия решений.

Объём выборки пациентов и валидационная проверка моделей

Большинство исследований включало относительно небольшое количество обследованных пациентов:

• менее 100 пациентов — шесть публикаций [19, 24, 27, 30, 35, 36];
• 100–200 пациентов — семь публикаций [18, 20–22, 28, 31, 34];
• 200–300 пациентов — четыре публикации [25, 29, 32, 33];
• более 300 пациентов — две публикации [23, 26].

Наиболее крупные выборки характерны для исследований по дифференциальной диагностике менингиом. Небольшой объем выборок, по нашему мнению, обусловлен неравномерностью распространённости различных типов ПВО. Большинство из них (более 80%) — доброкачественные менингиомы, прочие же опухоли встречаются редко [4], что обуславливает сложность в подборе крупного контингента пациентов.

Валидационная проверка выполнена в 84,2% исследований. Валидационная группа в большинстве исследований составляла примерно одну треть от общего количества пациентов. Следует отметить, что отсутствие проверки работоспособности моделей на валидационной выборке снижает клиническую значимость дифференциально-диагностических моделей.

Сегментации опухолей

Сегментация опухоли — первый и основополагающий этап радиомического анализа [14]. Технология сегментации должна точно отграничить ткань новообразования от вещества мозга и периферического отёка, что позволит избежать искажения радиомических характеристик и обеспечит воспроизводимость результатов.

Для большинства ПВО характерно выраженное повышение интенсивности МРТ-сигнала на Т1-ВИ после контрастирования, при сохранении изо- и гипоинтенсивного МРТ-сигнала от прилежащих структур [9]. Эта особенность обуславливает резкий перепад яркости между контрастированной опухолью и прилежащими структурами и точность визуализации края опухоли. В большинстве вошедших в обзор исследований (63,2%) сегментация выполнялась именно на постконтрастных Т1-ВИ [18, 21–28, 30, 33, 36].

Метод сегментации также влияет на конечный результат моделирования. Нужно отметить, что, по сравнению с ручным, автоматические и полуавтоматические методы обеспечивают более высокую воспроизводимость определения границ опухоли [37]. В представленных исследованиях наиболее часто выполнялась менее предпочтительная ручная сегментация [18–20, 22, 23, 27–29, 31–33]. Автоматические и полуавтоматические методы были применены только в пяти исследованиях [18, 19, 26, 27, 36].

Информативные радиомические признаки

Особенностью радиомических исследований является наличие достаточно большого изначального набора параметров, из которого отбираются наиболее информативные для решения поставленной задачи. Наиболее информативные радиомические признаки для дифференциальной диагностики ПВО — гистограммные и текстурные параметры опухолей.

Расширение набора радиомических параметров за счёт включения различных типов ВИ увеличивает мощность радиомических моделей дифференциальной диагностики ПВО. В семи исследованиях [19, 25, 28, 29, 31–33] проводилось сопоставление моделей на основе радиомических параметров одного типа ВИ с моделями, включавшими признаки различных типов ВИ. В шести из этих работ [19, 25, 29, 31–33] на основе сравнения информативности тестов было показано преимущество последних. Только в одном исследовании, Y. Han и соавт. [28], модель комбинации взвешенностей не всегда демонстрировала лучшие результаты.

При сравнении двух комбинированных моделей в исследовании J. Hu и соавт. [26] модель, содержащая расширенный спектр взвешенности (Т2-ВИ, Т1-ВИ, T1-CE, ИКД (карта измеряемого коэффициента диффузии), SWI (изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости), несколько превосходила модель на основе Т2-ВИ, Т1-ВИ, T1-CE.

Преимущество моделей на основе нескольких типов взвешенностей объясняется тем, что они отражают разные аспекты опухолей. Так, Т2-ВИ и Т1-ВИ показывают степень гидротированности (количества жидкости) в опухоли, T1-CE — проницаемость гематоэнцефалического барьера, DWI и ИКД — целлюлярность новообразования, а SWI чувствительна к кровоизлияниям и петрификации. Именно поэтому интеграция параметров в рамках модели позволяет ей более полно отобразить морфологические характеристики и, соответственно, продемонстрировать лучший результат.

Значение параметров формы было ограничено, информативность данных параметров оценивалась в десяти исследованиях [21–23, 26–28, 31–33, 35]. Параметры формы были отобраны в качестве информативных в тех работах, в которых моделирование осуществлялось на основе одного типа ВИ [21–23, 27, 28, 35]. В трёх исследованиях [31–33] было показано, что при построении моделей, включавших несколько типов ВИ, параметры формы не были информативны. В исследовании J. Hu и соавт. [26] параметры формы были информативны и включены в моделирование, но их удельный вес был не велик по сравнению с гистограммными и текстурными параметрами (модель включала 17 гистограммных и текстурных и 3 морфометрических параметра).

Метод математического моделирования

Для создания моделей в представленных работах использовались разнообразные методы математического моделирования. Наиболее частыми алгоритмами были:

• метод опорных векторов (SVM) — девять исследований [18, 21, 22, 25, 28, 30, 32, 33, 35];
• логистическая регрессия (LR) — десять исследований [19, 24, 27–29, 31–35];
• «случайный лес» (RF) — шесть исследований [18, 23, 26, 28, 33, 35].

Результаты классификации опухолей моделями на основе этих методов анализировались в трёх работах [18, 28, 33], которые показали противоречивые результаты. В исследовании Y.W. Park и соавт. [18] (алгоритмы RF и SVM) и работе J. Wei и соавт. [33] (алгоритмы LR, RF, SVM) методы показали сопоставимый уровень информативности. Однако в исследовании Y. Han и соавт. [28] в зависимости от метода моделирования результаты существенно варьировали (один из параметров информативности теста, Area Under Curve — AUC — варьировал от 0,628 до 0,922), при этом метод опорных векторов показывал более стабильные результаты.

Среди всех методов моделирования лучшие параметры информативности продемонстрировали LR [27] и SVM [35], где AUC составил 0,95.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование концепции радиомики показывает многообещающие результаты в дифференциальной диагностике ПВО. В то же время для внедрения в клиническую практику требуется большая методологическая строгость выполнения радиомических исследований: обязательная валидационной проверка, стандартизация методов сегментации, определение необходимого набора признаков и более обоснованный выбор методов математического моделирования. Перспективным для дальнейшего раскрытия потенциала радиомики в дифференциальном распознавании ПВО представляется использование гистограммных и текстурных параметров нескольких типов ВИ.

Результаты исследований проспективного дизайна с использованием автоматических методов сегментации и расширенного набора типов ВИ, а также созданием радиомических моделей, обеспечивающих мультиклассовую дифференциальную диагностику ПВО, способны заложить основы создания мощных инструментов цифровых систем поддержки принятия клинических решений, обеспечивающих, в том числе, выбор оптимальной тактики лечения пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.В. Капишников — концепция исследования, финальная вычитка и редактирование текста; Е.Н. Суровцев — концепция и дизайн исследования, написание и редактирование текста, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. The major contributions were distributed as follows: А.V. Kapishnikov — the concept of the study, approval of the final version; E.N. Surovcev — concept and design of the work, manuscript text writing and editing, collection and processing of materials, data analysis.

About the authors

Aleksandr V. Kapishnikov

Samara State Medical University

Email: a.v.kapishnikov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6858-372X
SPIN-code: 6213-7455
Scopus Author ID: 6507900025

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Samara

Evgeniy N. Surovcev

Samara State Medical University; Dr. Sergey Berezin Medical Institute (MIBS)

Author for correspondence.
Email: evgeniisurovcev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8236-833X
SPIN-code: 5252-5661
Scopus Author ID: 57224906215
Russian Federation, Samara; Togliatti

References

Supplementary files