Radiomics and artificial intelligence for predicting response to neoadjuvant drug therapy in patients with breast cancer: a review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространённым злокачественным новообразованием среди женщин во всём мире. В 2020 году насчитано 7,8 млн женщин, у которых за последние 5 лет диагностирован РМЖ, зарегистрировано 2,3 млн новых случаев и 685 тыс. смертельных исходов при данной патологии [1, 2].

Основной задачей ведения пациенток с диагнозом РМЖ является подбор максимально эффективного и экономически доступного терапевтического протокола с учётом молекулярного подтипа опухоли и индивидуальной реакции на проводимое лечение [3].

Существует два основных варианта лечения РМЖ:

• местное — включает хирургическое вмешательство и лучевую терапию;
• системное — включает химиотерапию, эндокринную (гормональную) и таргетную терапию.

Выбор подходящего метода лечения для каждой пациентки зависит от различных факторов, таких как возраст, менопауза, молекулярный подтип и стадия опухоли, а также от общего состояния здоровья и её предпочтений. Системную терапию проводят после хирургического вмешательства в адъювантном режиме, в то время как неоадъювантная терапия ему предшествует [4, 5].

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) является стандартом лечения местнораспространённого первично неоперабельного инвазивного РМЖ, относящегося к агрессивной форме и характеризующегося размером опухоли более 5 см, а также возможным вовлечением кожи и грудной стенки [3]. Кроме того, согласно данным Российского общества онкомаммологов, Ассоциации онкологов России, клиническим рекомендациям по лечению РМЖ Минздрава России, а также Американского общества клинической онкологии и Национальной комплексной онкологической сети, НАХТ считают предпочтительным методом в качестве первого этапа лечения. Она показана пациенткам с первично операбельными тройным негативным и HER2-позитивным (позитивным по рецептору эпидермального фактора роста 2) типами РМЖ, способствует достижению благоприятного ответа на лечение у 30% женщин с агрессивными формами РМЖ и снижает частоту рецидивов на 50% [6].

Основными целями НАХТ являются:

• уменьшение размеров опухоли с целью оптимизации объёма хирургического этапа лечения;
• оценка эффективности и чувствительности лекарственной терапии in vivo с возможностью своевременного изменения тактики лечения;
• получение прогностически важной информации, основанной на степени выраженности лекарственного патоморфологического ответа (частичный или полный патоморфологический ответ — pPR или pCR соответственно), с целью оптимизации и подбора тактики адъювантного лечения [3].

Тем не менее несмотря на ряд преимуществ применения НАХТ, серьёзной проблемой остаются различные реакции на лечение, проявляющиеся у разных пациенток в процессе терапии. В схемах НАХТ используют те же химиотерапевтические препараты, что и при адъювантном лечении, что обусловливает развитие аналогичных долгосрочных и краткосрочных побочных эффектов. Среди них различают усталость, рвоту, тошноту, когнитивные нарушения, выпадение волос, бесплодие, остеопороз, кардиомиопатию, снижение иммунитета, инфекционные осложнения, лейкемию, невропатию и др. Кроме того, степень выраженности патоморфологического ответа зависит от молекулярного подтипа РМЖ. В свою очередь, до 30% пациенток с РМЖ не получают клинической пользы от НАХТ, испытывая при этом токсические и другие побочные эффекты [7].

Степень патоморфологического ответа является единственным достоверным биомаркёром безрецидивной и общей выживаемости. Установлено, что pCR надёжно связан с долгосрочной выживаемостью и снижением риска рецидива на 80%, что подтверждено данными исследования I-SPY 2 (Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2) [8].

При РМЖ pCR — исчезновение всех опухолевых клеток в месте первичной опухоли и регионарных лимфатических узлах. Исследования показали, что пациентки с тройным негативным и HER2-положительным типами РМЖ с бóльшей вероятностью достигают его [9, 10].

Однако достоверно оценить степень патоморфологического ответа можно только на этапе хирургического лечения [11]. В связи с этим возникает необходимость разработки неинвазивных прогностических моделей, позволяющих выделить пациенток, которые действительно получат пользу от НАХТ, и тех, для кого это лечение окажется неэффективным. Такие модели возможно разработать с применением методов радиомики и искусственного интеллекта, что, в свою очередь, позволит оптимизировать экономические затраты и повысить эффективность лечения пациенток с РМЖ.

В научном обзоре проведён анализ литературных данных о возможностях повышения прогностической ценности методов лучевой диагностики при оценке патоморфологического ответа на НАХТ у пациенток с РМЖ при использовании методов радиомики и искусственного интеллекта.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ДАННЫХ

Мы провели поиск научных публикаций в информационно-аналитических поисковых системах PubMed, Google Scholar, а также в базе данных Scopus. В анализ включены 58 публикаций, изданных за период с 2006 по 2024 год. Для осуществления поиска данных мы использовали следующие ключевые слова: «рак молочной железы», «неоадъювантная химиотерапия», «маммография», «ультразвуковое исследование», «магнитно-резонансная томография», «полный патоморфологический ответ», «радиомика», «breast cancer», «neoadjuvant chemotherapy», «mammography», «ultrasound», «magnetic resonance imaging», «complete pathological response», «radiomics».

РАДИОМИКА И ИСКУССТВЕННЫЙ ИНТЕЛЛЕКТ

Радиомика — быстро развивающаяся область медицины, сосредоточенная на изучении взаимосвязей между качественной и количественной информацией, получаемой из медицинских изображений. Анализ количественных характеристик позволяет создавать многомерные модели, которые в сочетании с клиническими данными служат поддержкой в принятии медицинских решений [12]. В условиях большого объёма данных, генерируемых радиомическим анализом, искусственный интеллект становится важным инструментом для их глубокой и комплексной оценки, что особенно актуально в контексте персонализированной медицины, направленной на индивидуальное лечение пациентов [13–14].

Радиомической анализ медицинских изображений включает несколько этапов:

• получение изображений;
• сегментация изображений;
• извлечение и выбор характеристик;
• построение моделей.

Значения пикселей в таких методах визуализации, как магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) и маммография, подвержены значительным колебаниям в зависимости от параметров сканирования и не всегда коррелируют с физическими свойствами тканей, в отличие от компьютерной томографии, где применяют шкалу Хаунсфилда для количественной оценки их плотности. Для повышения стабильности и воспроизводимости результатов рекомендовано использовать одни и те же устройства и протоколы сканирования, а в случаях, когда это невозможно, — применять методы гармонизации данных [15–17].

Сегментация изображений, позволяющая выделить области интереса, является самым важным этапом радиомического анализа. Этот процесс можно осуществлять вручную, полуавтоматически или полностью автоматически. Ручная сегментация может приводить к субъективным искажениям, поскольку многие радиомические характеристики чувствительны к внутри- и межэкспертным вариациям в процессе выделения областей интереса. Именно поэтому исследования, использующие ручную сегментацию, должны тщательно оценивать воспроизводимость полученных признаков и исключать невоспроизводимые из дальнейшего анализа [18, 19].

Полуавтоматическая сегментация, как правило, показывает хорошие результаты для однородных опухолей, в то время как неоднородные требуют значительной ручной коррекции [17]. Полностью автоматическая сегментация на основе глубокого обучения активно развивается, в частности доступны модели, способные сегментировать изображения различных органов. Основным недостатком автоматической сегментации является её частая невоспроизводимость в случае применения к другим наборам данных [12, 19, 20].

Извлечение радиомических признаков включает вычисление различных математических выражений для количественного описания уровней серого в пределах каждой области интересов. Существует множество методов и формул для их вычисления, а для повышения воспроизводимости данных рекомендовано следовать стандартам Инициативы по стандартизации биомаркёров изображений (Image Biomarker Standardisation Initiative, IBSI) [12, 19]. Эти признаки можно классифицировать на четыре группы:

• характеристики формы — описывают геометрические свойства выделенной области интереса, такие как максимальный линейный размер, объём, площадь поверхности и особенности границ;
• характеристики первого порядка — описывают распределение значений отдельных вокселей, не учитывая их пространственные взаимосвязи, и включают: среднее значение, стандартное отклонение, дисперсию, асимметрию (скос), эксцесс (крутизну) и энтропию;
• характеристики второго порядка — основаны на расчёте статистических взаимосвязей между соседними вокселями, отражая пространственное распределение интенсивности и неоднородность структуры.

Радиомические признаки более высокого порядка формируют с помощью фильтров и математических преобразований для дальнейшего анализа [12, 19].

На следующем этапе осуществляют отбор паттернов с целью исключения нерелевантных и невоспроизводимых данных. Это можно сделать с помощью как статистических методов, так и методов машинного или глубокого обучения. Сначала используют все полученные характеристики, а затем выполняют предварительный анализ, позволяющий выделить наиболее стабильные и воспроизводимые из них, что в дальнейшем способствует снижению их количества через анализ корреляции и избыточности [17].

Оставшиеся некоррелирующие, но значимые признаки можно использовать в качестве входных данных для построения моделей, направленных на решение конкретных задач, таких как дифференциация между злокачественными и доброкачественными образованиями. Эти модели обычно создают путём разделения данных на обучающие и тестовые наборы, при этом наиболее надёжные из них проверяют на внешних наборах данных, что обеспечивает воспроизводимость полученных результатов [18, 21].

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДОВ РАДИОМИКИ И ИСКУССТВЕННОГО ИНТЕЛЛЕКТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОТВЕТА НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ У ПАЦИЕНТОК С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Маммография и спектральная маммография с контрастным усилением

Маммография является «золотым стандартом» в визуализации патологических изменений молочной железы. Этот метод характеризуется низкой дозой облучения, а также его используют в качестве скрининга и диагностики объёмных образований, участков нарушения архитектоники, микрокальцинатов молочных желёз с точностью от 85 до 90% [22, 23]. Маммография стала одним из первых методов визуализации, в которых внедрены технологии искусственного интеллекта, начиная с традиционной компьютерной системы помощи в диагностике (CAD-системы). CAD-системы для маммографии существуют более десяти лет, что означает наличие существующего эталона для сравнения в случае применения более новых методов машинного и глубокого обучения [24].

Существуют исследования в области искусственного интеллекта, в которых продемонстрировали возможности оценки раннего ответа на НАХТ с использованием исходных маммографических изображений (Приложение 1) [25, 26]. Так, H.K. Shin и соавт. [25] применили метод пирамид изображений с несколькими масштабами (Image Pyramid With Multiple Scales) для анализа результатов маммографии. Данный метод используют для извлечения текстурных и других признаков из медицинских изображений (в частности, маммограмм), что позволяет их включать в радиомический анализ. Авторы разработали модель на основе радиомических признаков (текстурные характеристики и форма опухоли), которая продемонстрировала хорошую прогностическую ценность в отношении предсказания pCR: AUC (Area Under the Curve), точность, чувствительность и специфичность — 0,803, 0,75, 0,733 и 0,767 соответственно. Пирамиду изображений с несколькими масштабами в качестве техники предварительной обработки используют для улучшения извлечения признаков, позволяя анализировать изображение на различных уровнях детализации. Таким образом, данный метод может быть инструментом радиомического анализа, помогая извлекать более информативные и релевантные признаки для последующей оценки и построения предсказательных моделей.

I. Skarping и соавт. [26] первыми применили технологии искусственного интеллекта с целью анализа маммографических изображений и прогнозирования ответа на лечение. С помощью метода глубоко обучения они разработали модель автоматического анализа цифровых маммограмм для оценки ответа на НАХТ при РМЖ. Она продемонстрировала хорошие показатели прогнозирования pCR, в частности AUC — 0,71 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,53–0,90], а чувствительность и специфичность — 46 и 90% соответственно. Следует отметить, что методы глубоко обучения всё чаще применяют в радиомике для автоматического извлечения и анализа взаимосвязей количественных характеристик медицинских изображений.

Контрастно-усиленная спектральная маммография (CESM — Сontrast-Enhanced Spectral Mammography) — это новый метод визуализации молочных желёз, основанный на двойной энергии, при котором низкоэнергетические и высокоэнергетические изображения, полученные после введения йодсодержащего контрастного средства, используют для создания диагностических изображений [27, 28]. CESM возможно проводить в качестве альтернативы МРТ молочных желёз для пациенток с противопоказаниями, такими как тяжёлая клаустрофобия или наличие в теле несовместимых имплантатов (кардиостимуляторы, дефибрилляторы, нейростимуляторы, кохлеарные имплантаты) [29, 30]. CESM показывает сопоставимую диагностическую точность и чувствительность с МРТ в различных исследованиях. Этот метод находит применение в скрининге РМЖ, диагностике, определении стадии опухолевого процесса, мониторинге и прогнозировании реакции на НАХТ [27, 28, 31].

D. Xing и соавт. [32] проводили количественный анализ значения серого по данным CESM для раннего прогнозирования патологического ответа на НАХТ при РМЖ. Авторы применили статистический метод t-теста для оценки такого параметра, как процент снижения серого значения субтракционных изображений CESM (ΔCGV) в краниокаудальной и медиолатеральной проекциях. Диагностическая модель основана на определении порогового значения, которое разделяет прогностические показатели для пациенток с наличием и отсутствием ответа на терапию. Результаты показали, что значения серого субтракционных изображений CESM при pCR были значительно ниже по сравнению с отсутствием полного патоморфологического ответа (non-pCR). Кроме того, выявлена статистически значимая разница в ΔCGV между двумя категориями ответа после второго цикла НАХТ. Так, при pCR ΔCGV был выше, чем в случае non-pCR (р <0,001). Таким образом, данный показатель в краниокаудальной и медиолатеральной проекциях обладает прогностической значимостью в отношении предсказания ответа на НАХТ, что подтверждено значениями AUC — 0,776 и 0,733 соответственно. При пороговом значении в краниокаудальной проекции >26,41 чувствительность и специфичность достигали 75 и 72,15% соответственно. Для ΔCGV в медиолатеральной проекции при пороговом значении >13,59 чувствительность и специфичность составили 81,25 и 51,90% соответственно. Однако следует отметить, что использование только одного параметра, а именно значения серого — существенное ограничение исследования.

Z. Wang и соавт. [33] применили радиомический анализ для оценки изображений CESM с целью прогнозирования нечувствительности РМЖ к НАХТ. Для создания номограммы использовали радиомические характеристика, а также три независимых клинических фактора риска:

• фоновое паренхиматозное усиление (Background Parenchymal Enhancement, BPE);
• HER2 статус;
• индекс Ki-67 (маркёр, характеризующий активность деления клеток в опухоли).

Для оценки ответа на лечение использованы критерии RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) путём сравнения наибольшего размера опухоли до начала НАХТ и размера остаточного поражения после её проведения. Различали две группы пациентов в соответствии с течением опухолевого процесса:

• стабилизация заболевания — при уменьшении опухоли <30% или её увеличение <20%;
• прогрессирование заболевания — в случае увеличения опухоли ≥20% (отсутствие ответа на НАХТ).

Предложенная номограмма продемонстрировала высокую прогностическую способность в отношении выявления пациенток с РМЖ, нечувствительного к НАХТ, до начала лечения: AUC — 0,810 (95% 0,575–0,948); точность — 0,80; чувствительность — 0,90; специфичность — 0,70.

N. Mao и соавт. [34] использовали несколько алгоритмов машинного обучения для изучения количественных характеристик изображений CESM, полученных как из опухоли, так и из прилегающих областей, охватывая внутриопухолевые и периопухолевые. Авторы отметили, что модель, сочетающая радиомические признаки, извлечённые из внутриопухолевых и периопухолевых областей (с включением краёв шириной до 5 мм), демонстрировала высокую прогностическую эффективность в отношении оценки эффекта на НАХТ (AUC, чувствительность и специфичность — 0,85, 0,58 и 0,91 соответственно).

Ультразвуковое исследование

УЗИ основано на улавливании отражённых эхосигналов высокочастотных звуковых волн. Особое распространение, в частности в контексте радиомического анализа, получило количественное УЗИ, при котором с помощью математической обработки сигналов получают объективные численные характеристики тканей. Более того, УЗИ обладает преимуществами, а именно:

• доступность и относительная дешевизна метода;
• независимость от контрастных препаратов;
• возможность частых повторных сканирований благодаря отсутствию лучевой нагрузки.

Среди наиболее распространённых радиомических характеристик для прогнозирования ответа на НАХТ по данным УЗИ выделяют:

• спектральный наклон (Spectral Slope, SS);
• спектральный интерсепт, или интерсепт на частоте 0 МГц (Spectral Intercept, SI);
• средняя полоса пропускания (Midband Fit, MBF);
• средний диаметр рассеивающих частиц (Average Scatterer Diameter, ASD);
• средняя акустическая концентрация (Average Acoustic Concentration, AAC);
• оценка коэффициента затухания (Attenuation Coefficient Estimate, ACE);
• расстояние между рассеивающими частицами (Spacing Between Acoustic Scattered, SAS).

Кроме того, для оценки эффективности НАХТ по данным УЗИ чаще всего используют методы машинного обучения, такие как линейный дискриминантный анализ, k-ближайших соседей, опорных векторов (Приложение 2) [35–38].

A. Sadeghi-Naini и соавт. [39] использовали линейный дискриминантный анализ для изучения эффективности средних значений полосы пропускания, спектрального наклона и интерсепта на частоте 0 МГц в прогнозировании ответа на лечение. Они обнаружили, что наилучшее разделение между группами пациентов (с наличием и отсутствием ответа на НАХТ) достигнуто путём объединения текстурных и спектральных характеристик параметрических карт количественного УЗИ, полученных после одной недели лечения, что подтверждено следующими показателями эффективности: чувствительность и специфичность — 100%, а AUC — 1.

L. Sannachi и соавт. [40] с помощью методов машинного обучения разработали модели на основе параметрических и текстурных признаков, извлечённых из результатов количественного УЗИ, для прогнозирования ответа опухоли на НАХТ в зависимости от реакции на лечение через 1, 4 и 8 нед. Наибольшую прогностическую ценность продемонстрировала модель опорных векторов, достигнув значений AUC — 0,71, 0,87 и 0,92 на 1-, 4- и 8-й нед. соответственно.

D. DiCenzo и соавт. [41] разработали модель с помощью метода k-ближайших соседей, которая продемонстрировала высокую прогностическую ценность в отношении определения ответа на НАХТ: AUC — 0,73; точность, чувствительность и специфичность — 87, 91 и 83% соответственно. Созданная модель прогнозирования включала три характеристики: однородность средней акустической концентрации, энергия спектрального интерсепта и энергия расстояния между рассеивающими частицами.

Существует исследование, в котором для создания клинико-диагностических моделей использовали как радиомические признаки, так и молекулярные характеристики опухоли, в частности статус рецепторов эстрогена (ER+/−), прогестерона (PR+/−) и HER2+/− [42]. Так, H. Tadayyon и соавт. [42] провели проспективное исследование, в ходе которого с помощью методов машинного обучения (линейный дискриминантный анализ, k-ближайших соседей, метод опорных векторов) разработали мультипараметрическую модель для прогнозирования ответа на НАХТ. Для её создания использовали текстурные признаки, извлечённые из результатов УЗИ, и молекулярные характеристики опухоли. Область интереса на изображениях УЗИ выделена до лечения как в центральной части опухоли, так и в зоне её краёв (на толщине 3, 5 и 10 мм). Модель на основе радиомических (область интереса — центральной части опухоли + края шириной до 5 мм) и молекулярных признаков, созданная с помощью метода k-ближайших соседей, обладала лучшей производительностью и имела следующие показатели: AUC — 0,81, а точность, чувствительность и специфичность — 88, 90 и 79% соответственно. Однако клинико-диагностическая модель, включающая как радиомические, так и молекулярные маркёры, продемонстрировала снижение точности и значения AUC до 79% и 0,71 соответственно.

Существуют исследования, в которых с целью прогнозирования ответа на НАХТ используют эластографию компрессионную и сдвиговой волны. Данные модальности оценивают механические характеристики тканей, такие как жёсткость и эластичность. Компрессионная эластография включает оценку деформации ткани после применения статической компрессии с помощью ручного манёвра с использованием ультразвукового датчика. Напротив, при проведении эластографии сдвиговой волны количественно определяют скорость распространения сдвиговых волн внутри ткани, которые индуцируются силой сфокусированного акустического излучения [43–45].

Так, J. Fernandes и соавт. [45] проводили компрессионную эластографию для расчёта относительных изменений коэффициента деформации в тканях опухоли молочной железы в течение курса лечения. Коэффициент деформации показал заметное различие между двумя группами ответа после 2 нед. НАХТ (p <0,01). Авторы использовали методы машинного обучения для оценки прогностической эффективности относительного изменения коэффициента деформации в качестве маркёра, характеризующего ответ на НАХТ. Модель на основе наивного байесовского классификатора предсказывала pCR с чувствительностью и специфичностью — 84 и 85% соответственно.

Y. Ma и соавт. [43] разработали многомерную линейную регрессионную модель и продемонстрировали, что комплексная оценка индекса Ki-67 с относительными изменениями параметров эластографии сдвиговой волны после второго цикла НАХТ обладает высокой прогностической ценностью. Значение AUC для индекса Ki-67 и относительного изменения жёсткости при выявлении пациентов, не отвечающих на лечение, составило 0,84 и 0,82 соответственно, в свою очередь, для их комбинации — 0,93.

J. Gu и соавт. [46] также полагают, что комплексная оценка индекса Ki-67 и параметров эластографии сдвиговой волны улучшает предсказательную способность модели на середине лечения, достигнув значения AUC — 0,80. Кроме того, они выявили новый радиомический биомаркёр — частота характеристики массы, при изменении которого наблюдают специфическое поведение или реакцию ткани опухоли на применяемое механическое воздействие.

Магнитно-резонансная томография с динамическим контрастным усилением

МРТ с динамическим контрастным усилением требует введения контрастного препарата для получения функциональной (динамической) информации о тканях. Данный метод визуализации предоставляет необходимую информацию о морфологии опухоли, включая размер, особенности формы и текстурную неоднородность, а также характеристики её васкуляризации. МРТ с динамическим контрастным усилением можно использовать в следующих случаях (Приложение 3):

• при скрининге женщин с высоким риском развития РМЖ;
• в случае диагностики и стадирования опухолей;
• при оценке эффективности лечения и прогнозирования раннего ответа на НАХТ [47].

F. Pesapane и соавт. [48] провели систематический обзор и метаанализ 43 и 34 исследований соответственно, опубликованных с 2013 по 2021 год, в которых использовали радиомический анализ для оценки изображений МРТ молочных желёз с целью предсказания pCR у пациенток с РМЖ, проходящих НАХТ. Кроме того, авторы оценили их методологическое качество с помощью радиомического качественного балла (Radiomics Quality Score, RQS). RQS — это параметр, используемый для оценки качества исследований в области радиомики. Он позволяет стандартизировать и систематически оценивать методологические аспекты радиомических исследований, такие как дизайн, валидация, управление данными и анализ результатов. Систематический обзор выполнен в соответствии с заявлением PRISMA-DTA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis for Diagnostic Test Accuracy). Суммарная AUC составила 0,78 (95% ДИ 0,74–0,81). Гетерогенность согласно статистике I² была существенная (71,05%, p <0,001), что указывает на значительные различия между исследованиями. Среднее значение RQS составило 12,9 балла (диапазон: −1 до 26), что соответствует 36% максимального количества баллов. Установлено, что год публикации, сила магнитного поля и суммарный балл RQS не объясняли полученные результаты гетерогенности, что требует более глубокого анализа причин этих различий. Кроме того, все исследования были одноцентровыми, что влияет на воспроизводимость и стандартизацию радиомических моделей, ограничивая их широкое применение для оценки ответа на НАХТ в рутинной клинической практике.

В некоторых исследованиях также тестировали различные комбинации молекулярных и радиомических признаков для прогнозирования ответа либо до, либо на раннем этапе НАХТ [49–53].

J.E. Jimenez и соавт. [49] создали прогностическую модель, основанную на радиомических признаках, извлечённых из изображений МРТ до лечения, и данных о содержании инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL) в биоптатах. Они предположили, что при содержании TIL >20% и значении радиомической сигнатуры <0,33 пациентка достигает pCR. Комбинированная прогностическая модель продемонстрировала лучшую диагностическую ценность: AUC — 0,752, а точность, чувствительность и специфичность — 83, 56 и 97% соответственно.

N. Jahani и соавт. [50] проанализировали изображения, полученные с помощью МРТ с динамическим контрастным усилением, с целью оценки изменений внутриопухолевой гетерогенности. Авторы выделили две различные категории признаков. Так, в первой категории различали следующие характеристики:

• особенности воксельной деформации опухоли — изменения в размере, ориентации и форме опухоли (параметр Якобиана — отношение объёма опухоли после первого цикла НАХТ к базовому объёму);
• анизотропный индекс деформации (Anisotropic Deformation Index, ADI);
• индекс «плита–стержень» (Slab-Rod Index, SRI).

Во второй категории выделяли воксельные изменения динамических признаков:

• пиковое усиление (Peak Enhancement, PE);
• скорость накопления контрастного вещества (Wash-in Slope, WIS);
• скорость вымывания контрастного вещества (Wash-out Slope, WOS);
• коэффициент усиления сигнала (Signal Enhancement Ratio, SER).

Модель, основанная на признаках вокселей и созданная с помощью логистической регрессии, продемонстрировала лучшую производительность в отношении прогнозирования pCR, её значение AUC составило 0,74. Кроме того, проведено исследование потенциала демографических и молекулярных признаков для прогнозирования pCR и безрецидивной выживаемости. Модель для прогнозирования pCR, включающая такие параметры, как возраст, раса, гормональный статус рецептора и функциональный объём опухоли, имела значение AUC — 0,71, в свою очередь, включение демографических, молекулярных и воксельных характеристик повысило её значение до 0,78. Авторы также сравнили прогностическую эффективность воксельных и динамических признаков, однако ни одна модель не продемонстрировала улучшение производительности (AUC=0,71, p >0,05). Таким образом, воксельные признаки имеют бóльшую диагностическую ценность в отношении прогнозировании pCR.

E.J. Sutton и соавт. [51] использовали метод «случайного леса» для создания модели прогнозирования pCR на основе радиомических признаков, извлечённых из изображений МРТ до и после лечения, и молекулярных характеристик опухоли. Построены три модели:

• первая модель — на основе только радиомических признаков (AUC, чувствительность и специфичность — 0,83, 0,77 и 0,69 соответственно).
• вторая модель — на основе данных о молекулярном подтипе опухоли и радиомических признаках, она характеризовалась незначительным улучшением прогностической ценности (AUC, чувствительность и специфичность — 0,78, 0,79 и 0,69 соответственно);
• третья модель — на основе радиомических признаков без учёта характеристик интенсивности контрастного усиления при МРТ, она имела показатели эффективности, аналогичные первой модели (AUC, чувствительность и специфичность — 0,78, 0,79 и 0,69 соответственно).

M. Fan и соавт. [52] оценивали изменения гетерогенности опухоли с помощью текстурного анализа изображений МРТ, полученных до и после двух циклов НАХТ. Для создания модели прогнозирования использовали метод опорных векторов. Прогностические модели, основанные на радиомических признаках до лечения и параметрах карты Якобиана, имели следующие значения AUC — 0,568 и 0,630 соответственно. Напротив, использование радиомических признаков, извлечённых из изображений МРТ после второго курса НАХТ, повысило прогностическую ценность модели, что подтверждено значением AUC — 0,77. Кроме того, модель, основанная на оценке изменений признаков между изображениями, полученными до и во время лечения, имела значения AUC — 0,73. В свою очередь, комбинированная модель, включающая радиомические признаки и данные о молекулярном подтипе опухоли, обладала наибольшей прогностической ценностью: AUC, чувствительность и специфичность — 0,81, 0,83 и 0,80 соответственно.

L. Hussain и соавт. [53] создавали модели для прогнозирования pCR с помощью методов машинного обучения, комбинируя радиомические признаки, извлечённые из изображений МРТ, с данными о молекулярном подтипе опухоли молочной железы и индексом Ki-67. Модель на основе данных о молекулярном подтипе опухоли, созданная с помощью метода ансамбля деревьев с бустингом и случайным уменьшением выборки, имела следующие показатели эффективности: AUC и точность — 0,82 и 0,84 соответственно. Признаки, полученные в ходе текстурного анализа изображений МРТ, проведённого до начала лечения, после первого курса и в середине, продемонстрировал следующую диагностическую ценность: AUC — 0,88, 0,72 и 0,78 соответственно; точность — 0,86, 0,82 и 0,76 соответственно. Объединение признаков из двух временных точек (до и после первого курса НАХТ) позволило достигнуть высоких показателей эффективности: AUC и точность — 0,96 и 0,84 соответственно. Кроме того, добавление данных о молекулярном подтипе опухоли ещё больше улучшило прогностические возможности модели, повысив AUC и точность до 0,98 и 0,94 соответственно [53].

Параметрические карты ответа (Parametric Response Maps) использовали для исследования областей повышенной и пониженной интенсивности внутри опухоли на ранней стадии лечения [54, 55]. Так, N. Cho и соавт. [54] использовали t-тест (критерий Стьюдента) для сравнения прогностических возможностей традиционных фармакокинетических параметров [в частности, константа переноса (K_trans), константа скорости элиминации (k_ep) и относительное экстраваскулярное внеклеточное пространство (v_e)] с анализом параметрических карт ответа. Их оценка включала воксельное сравнение между изображениями МРТ с динамическим контрастным усилением, полученными до лечения и после первого курса НАХТ. Воксели с повышенной (>10%) и сниженной интенсивностью помечены как PRM_SI+ и PRM_SI− соответственно. В результате авторы не обнаружили значительной разницы между группами c pCR и non-pCR по фармакокинетическим параметрам и изменению объёма опухоли. Однако такой признак, как воксели с повышенной интенсивностью параметрической карты ответа, имеет хорошую диагностическую ценность в отношении прогнозирования pCR (после первого курса лечения): значение AUC — 0,770 (95% ДИ 0,626–0,879), а чувствительности и специфичности — 100 и 71% соответственно при пороге 21%.

S. Drisis и соавт. [55] создали параметрические карты ответа с помощью метода аффинной регистрации, включающего вычитание изображений, полученных до лечения (референсное изображение) и после начала НАХТ (трансформированное изображение). Области, в которых отмечено увеличение интенсивности значения вокселей более 10%, были классифицированы как не отвечающие на терапию (PRM_dce+), в то время как области, где выявлено снижение интенсивности более 10% после начала лечения — отвечающие (PRM_dce−). Исследование продемонстрировало потенциал как патологических характеристик, так и параметрических карт ответа в отношении прогнозирования non-pCR. Установлено, что модели на основе гистопатологических характеристик и паттернов параметрической карты ответа достигли значения AUC — 0,71 и 0,88 соответственно. Авторы также выявили, что PRM_dce+ и Grade 2 (умеренная степень дифференциации) опухоли являются значимыми факторами для прогнозирования non-pCR (AUC=0,94).

Методы глубокого обучения также продемонстрировали обнадёживающие результаты в прогнозировании ответа на НАХТ [56, 57]. Так, M.C. Comes и соавт. [56] использовали предварительно обученную свёрточную нейронную сеть для автоматического извлечения признаков низкого уровня (характеристики краёв, линий и точек) из изображений, полученных до и после первого курса НАХТ, заменяя необходимость ручной сегментации. В исследовании также оценивали прогностические способности различных молекулярных признаков, из которых выбраны оптимальные и использованы с применением метода опорных векторов. Модель, основанная на молекулярных признаках (ER, PR, HER2 статус и молекулярный подтип опухоли), достигла следующих значений эффективности: точность, чувствительностью и специфичность — 69,2, 42,9 и 78,9% соответственно. Модель, включающая сочетание молекулярных и радиомических признаков до лечения и на ранних стадиях, продемонстрировала высокую диагностическую ценность на тестовом наборе данных, что подтверждено следующими показателями эффективности: AUC — 0,9, точность, чувствительность и специфичность — 92,3, 85,7 и 94,7% соответственно.

Y. Peng и соавт. [57] сравнивали методы глубокого и машинного обучения в отношении прогнозирования ответа на основе начальных молекулярных, кинетических и радиомических признаков. Традиционные методы машинного обучения включали ручное извлечение радиомических данных и применение оператора наименьшей абсолютной усадки и выбора для оптимального отбора признаков, кроме того, в качестве надёжного контролируемого классификатора использован линейный дискриминантный анализ. Среди методов глубокого обучения для извлечения радиомических признаков использовали глубокую остаточную нейронную сеть ResNeXt50, а для построения модели на основе кинетических и молекулярных признаков — многослойный перцептрон. Значения AUC для моделей, использующих только радиомические, кинетические и молекулярные признаки и созданных с помощью линейного дискриминантного анализа и многослойного перцептрона, не превышали 0,75. Небольшое улучшение эффективности наблюдали при их комбинировании. Однако модель свёрточной нейронной сети, включающая все характеристики, значительно превзошла диагностическую эффективность модели линейного дискриминантного анализа: AUC — 0,832 (95% ДИ 0,816–0,847), точность — 0,772 (95% ДИ 0,724–0,821).

Y. Li и соавт. [58] создали номограмму на основе данных МРТ с динамическим контрастным усилением для прогнозирования pCR у пациенток с тройным негативным РМЖ. Для определения независимых предикторов pCR использовали однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализы. Номограмма построена на основе трёх ключевых предикторов:

• статус андрогенного рецептора (Androgen Receptor, AR);
• объём опухоли;
• время до пика (Time to Peak, TTP).

Полученная номограмма обладала высокой прогностической ценностью, её значение AUC достигло 0,79 в валидационной когорте. Исследование также подчеркнуло, что опухоли, демонстрирующие время до пика в 2 мин, большой объём и AR+, имели меньшую вероятность достижения pCR.

ПРОБЛЕМЫ И ОГРАНИЧЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДОВ РАДИОМИКИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Обзор литературы показывает, что модели для прогнозирования ответа на НАХТ значительно эволюционировали с внедрением методов машинного и глубокого обучения. В большинстве исследований выявлены статистически значимые корреляции между радиомическими признаками и ответом на НАХТ. Кроме того, в исследованиях продемонстрированы расширение области интереса, включая как непосредственно опухоль, так и прилежащие ткани (периопухолевую область) [34, 53], а также интеграция радиомических признаков с клинико-молекулярными характеристиками, что открывает перспективы для более глубокого понимания биологии опухолей в контексте НАХТ [33, 34, 49, 50, 51].

Несмотря на многообещающие результаты предсказательных радиомических моделей, выявлены существенные ограничения для применения радиомики в клинической практике. Большинство исследований являются одноцентровыми ретроспективными и охватывают относительно небольшие выборки пациентов [32–34, 49, 55, 57, 58]. В некоторых работах продемонстрированы противоречивые результаты при использовании одинаковых предсказательных характеристик. Кроме того, применение ручной сегментации для выделения области интереса может приводить к вариабельности результатов как одного эксперта, так и между разными экспертами [18, 19]. Качество данных также зависит от используемого диагностического оборудования и квалификации операторов, в то время как большое количество извлекаемых признаков усложняет анализ и интерпретацию, требуя значительных вычислительных ресурсов. Различия в терапевтических режимах, молекулярных подтипах опухоли, а также отсутствие стандартизации протоколов сканирования, анализа и обработки данных вызывают гетерогенность проведённых исследований, что непосредственно влияет на их воспроизводимость [12, 13, 17, 19, 20].

Будущие исследования должны сосредоточиться на устранении существующих пробелов, уделяя приоритетное внимание разработке стандартизированных протоколов сбора данных, которые обеспечат чёткие рекомендации по параметрам сканирования и методам извлечения радиомических признаков. Их гармонизация может снизить вариативность и способствовать получению более сопоставимых и воспроизводимых результатов, что повысит достоверность и обоснованность предсказательных моделей. Основой для этого должны стать проспективные клинические исследования, а также создание обширных и сбалансированных многоцентровых наборов данных. В связи с этим возникает необходимость разработки стандартов и структурированных протоколов, которые обеспечат их универсальное использование в разных центрах, разными пользователями и на разном оборудовании [12, 13, 17, 19, 20].

Сбор внешних и независимых наборов данных для валидации представляет критически важный аспект для тестирования предсказательных моделей. Радиомические наборы данных, используемые для обучения, тестирования и валидации моделей искусственного интеллекта, должны постоянно обновляться и развиваться, включая полные статистические и клинические параметры для интеграции и оценки производительности моделей в клинической практике [12, 13, 17, 19, 20].

Следующим этапом развития радиомики является преодоление вышеописанных ограничений с использованием более простых и широко распространённых методов визуализации, таких как маммография. Она является самым доступным и экономически эффективным методом скрининга РМЖ, широко применяемым в большинстве медицинских учреждений. Маммографические исследования характеризуются высокой стандартизацией, быстротой и лёгкостью проведения. Фокус на использовании маммографии и улучшении её диагностической ценности с помощью методов радиомики и технологий искусственного интеллекта может значительно повысить прогностическую ценность в оценке ответа на НАХТ, обеспечивая более персонализированный и доступный подход к лечению для бóльшего числа пациенток [24, 26].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РМЖ остаётся глобальной проблемой, требующей разработки инновационных подходов к лечению и прогнозированию его эффективности. Количественная оценка медицинских изображений признана ведущими профессиональными сообществами и представляет собой важный шаг в направлении персонализированной медицины. Её обязательное проведение перед началом НАХТ может улучшить результаты лечения и прогноз для пациенток. Раннее прогнозирование эффективности НАХТ помогает подобрать оптимальную тактику ведения пациенток, тем самым снижая ненужную токсичность, экономические затраты и побочные эффекты, связанные с лечением. Однако, радиомике необходимо ещё время, чтобы в будущем сыграть значительную роль в практических исследованиях рака, и ещё больше — для её внедрения в клиническую практику.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Приложение 1. Применение обычной и спектральной маммографии с контрастным усилением для оценки ответа на неоадъювантную химиотерапию у пациенток с раком молочной железы. doi: 10.17816/DD634972-4348459

Приложение 2. Применение ультразвукового исследования для оценки ответа на неоадъювантную химиотерапию у пациенток с раком молочной железы. doi: 10.17816/DD634972-4348469

Приложение 3. Применение магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастным усилением для оценки ответа на неоадъювантную химиотерапию у пациенток с раком молочной железы. doi: 10.17816/DD634972-4348472

Вклад авторов. М.М. Сулейманова — сбор и анализ литературных данных, написание и редактирование текста рукописи; Е.В. Кондратьев — концепция работы; В.А. Нечаев, М.В. Ермощенкова — редактирование текста рукописи, научное руководство; А.Ю. Попов, Е.С. Кузьмина — редактирование текста рукописи, научное руководство; Г.Г. Кармазановский — концепция работы, научное руководство. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали три внешних рецензента и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Supplement 1: Application of conventional and contrast-enhanced spectral mammography for evaluating the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. doi: 10.17816/DD634972-4348463

Supplement 2: Application of ultrasound for evaluating the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. doi: 10.17816/DD634972-4348470

Supplement 3: Application of magnetic resonance imaging with dynamic contrast enhancement for evaluating the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. doi: 10.17816/DD634972-4348474

Author contributions: M.M. Suleymanova: data curation, writing—original draft, writing—review & editing; E.V. Kondratyev: conceptualization; V.A. Nechaev, M.V. Ermoshchenkova: writing—review & editing, supervision; A.Yu. Popov, E.S. Kuzmina: writing—review & editing, supervision; G.G. Karmazanovsky : conceptualization, supervision. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: Not applicable.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved three external reviewers and the in-house science editor.

About the authors

Maria M. Suleymanova

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; Moscow City Hospital named after S.S. Yudin

Author for correspondence.
Email: maria.suleymanova95@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5776-2693
SPIN-code: 7193-6122

MD

Russian Federation, Moscow; Moscow

Grigory G. Karmazanovsky

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: karmazanovsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9357-0998
SPIN-code: 5964-2369

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, academician of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow; Moscow

Evgeny V. Kondratyev

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Email: evgenykondratiev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7070-3391
SPIN-code: 2702-6526

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Anatoly Yu. Popov

A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery

Email: vishnevskogo@ixv.ru
ORCID iD: 0000-0001-6267-8237
SPIN-code: 6197-2060

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Valentin A. Nechaev

Moscow City Hospital named after S.S. Yudin

Email: dfkz2005@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6716-5593
SPIN-code: 2527-0130

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Maria V. Ermoshchenkova

Moscow City Hospital named after S.S. Yudin; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: ermoshchenkova_m_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-4178-9592
SPIN-code: 2557-7700

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Evgeniya S. Kuzmina

Moscow City Hospital named after S.S. Yudin

Email: saparts@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-2856-5176
SPIN-code: 9668-5733

MD

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files